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Verfahren zur Herstellung der neuen optischen Antipoden desjenigen der je zwei möglichen a-und ss-erythro-Razemate von 1- (4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino) - propanol- (l), dessen Hydrochlorid die geringste Löslichkeit in Wasser aufweist
Es ist bekannt, dass 1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol der Formel
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interessante pharmakologische Eigenschaften hat.
Von dieser Verbindung, die drei asymmetrische, in der Formel mit 0 :, 8 und y bezeichnete Kohlenstoffatome hat, sind vier Racemate bekannt, die unterschiedliche pharmakologische Wirkungen aufweisen. Das Racemat, das die stärksten gefässerweiternden Eigenschaften aufweist, erhält man dadurch, dass nach Reduktion, z. B. durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Hilfe eines Pd/C-Katalysators, des Ketons der Fnrmfl
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oder dessen Benzyläthers, welche Reduktion stereoselektiv verläuft, dasjenige Racemat abgetrennt wird, das in Form des salzsäure Salzes am wenigsten in Wasser löslich ist.
Verbindungen der Formel I erhält man auch durch reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel
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mit Phenoxyaceton. Wird hiebei von derjenigen Verbindung der Formel Il ausgegangen, bei der die Konfiguration der Kohlenstoffatome a und ss in bezug aufeinander derjenigen des normalen Ephedrins entspricht, von dem festgestellt wurde, dass es die erythro-Konfigurat1on hat, so ergibt sich ein Gemisch zweier Racemate der Formel I. In Analogie zu Ephedrin wird auch diesen Racematen die erythrd-Kon- figuration zugeschrieben. Eines dieser beiden Racemate erwies sich als identisch mit dem vorstehend erwähnten Racemat mit der stärksten gefässerweiternden Wirkung. Dieses Racemat der Formel I hat eine weite medizinische Anwendung gefunden. Dieser Stoff wird z.
B. erfolgreich bei der Behandlung von Störungen der Durchblutung des peripheren und cerebrale Gefasssystems, aber auch bei Abweichungen In der Kontraktilität des Uterus verwendet.
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Es ist auch bekannt, dass es mehrere Typen von Gefässkrankheiten gibt, die sich durch die Natur der
Erkrankung, die Lokalisierung der Krankheit und die Stufe des Krankheitsprozesses voneinander unter- scheiden. Bei der Behandlung dieser Typen und Stufen von Gefässkrankheiten ist es in einer Vielzahl von
Fällen erwünscht, insbesondere die Muskeldurchblutung zu verbessern, wobei angestrebt werden muss, den
Blutdruck auf einem angemessenen Niveau zu erhalten. In andern Fällen handelt es sich darum, die Haut- durchblutung zu steigern.
Bei klinischen Versuchen hat sich herausgestellt, dass das vorstehend erwähnte
Racemat der Formel I zu gleicher Zeit die Haut- und die Muskeldurchblutung fördert, Ausserdem ist die
Blutdruckwirkung dieses Racemates in therapeutischer Dosierung gering, weil neben der gefässerweiternden
Wirkung dieses Racemates ein Mechanismus auftritt, der den Blutdruck korrigiert. Dennoch bleibt es für mehrere Indikationen erwünscht, eine mehr lokalisierte Gefässerweiterung herbeizuführen, wobei es ins- besondere darauf ankommt, entweder die Muskeldurchblutung oder die Hautdurchblutung zu steigern.
Jetzt wurde gefunden, dass die pharmakologischen Eigenschaften des Racemates auf überraschende
Weise über die beiden optischen Antipoden, die noch nicht beschrieben worden sind, verteilt sind, u. zw. derart, dass jede dieser neuen Verbindungen in einer Anzahl von Fällen anwendbar ist, in denen die Ver- bindung beider Wirkungen, wie sie für das Racemat festgestellt war, unerwünscht ist.
Es wurde gefunden, dass die rechtsdrehende Verbindung im'wesentlichen für die Wirkung des Racema- tes auf die Blutgefässe in den Muskeln verantwortlich ist, während die linksdrehende Verbindung gerade die hautgefässerweitemde Wirkung des Racemates bewirkt.
Ausserdem wirkt die rechtsdrehende Verbindung durchaus nicht auf den normalen Blutdruck ein, nicht einmal bei sehr hohen Dosierungen. Infolgedessen ist diese rechtsdrehende Verbindung besonders wichtig für die Behandlung jener Gefässkrankheiten, bei denen der Grund der Durchblutungsstörung in den Muskel- gefässen lokalisiert ist, z. B. bei arterieller Embolie, Thrombose und der Bürger'schen Krankheit. Auch für die Behandlung cerebraler Durchblutungsstörungen, z. B. derjenigen, die durch Arteriosklerose herbeige- führt werden, ist diese rechtsdrehende Verbindung besonders gut verwendbar.
Weiter stellte sich heraus, dass auch die sehr wichtige Uteruserschlaffungswirkung des Racemates völlig diesem (+) Antipoden zugeschrieben werden muss. Dieser (+) Antipode hat nicht nur bei Anwendung in gleicher Dosis die zweifache Wirkung des Racemates, sondern ausserdem fehlt dieser Verbindung die blutdrucksenkende Wirkung und deren Korrelat, die reflektorische Tachykardie, die das Racemat besitzt.
Infolgedessen kann diese neue Verbindung bei ernsten Störungen in der Kontraktilität des Uterus auch in grösseren Dosen Verwendung finden.
Die linksdrehende Verbindung ist infolge ihrer starken und sehr spezifischen Wirkung auf das Hautgefässsystem besonders für die Behandlung jener peripheren Gefässkrankheiten brauchbar, bei denen es erwünscht ist, insbesondere die Hautgefässe zu erweitern, wie z. B. bei der Raynaud'schen Krankheit und bei Pemiones.
Ausserdem ist die blutdrucksenkende Wirkung dieser Verbindung nicht nur das Zweifache derjenigen des Racemates, sondern dieser Effekt ist auch von viel längerer Dauer. Daneben ist die einzige Einwirkung auf die Herzfrequenz dieser Verbindung diejenige Tachykardie, die als Reflex auf die Blutdrucksenkung auftritt, während die systemische Tachykardie, die das Racemat, wenn auch in geringem Masse, herbeiführt, bei Verwendung dieses Antipoden völlig fehlt.
. Deshalb lässt sich diese Verbindung im Gegensatz zum Racemat als blutdrucksenkendes Mittel mit längerer Wirkung bei der Behandlung von Hypertension gut verwenden. Diese neue Verbindung kann täglich drei bis vier Male in Dosen von jeweils 1 bis 10 mg Anwendung finden..
Es bleiben noch einige Indikationen übrig, bei denen gerade eine Kombination der Wirkungen der beiden optischen Antipoden erwünscht scheint. Obgleich hiebei in vielen Fällen die Kombination, die das Racemat liefert, verwendbar ist, schafft die vorliegende Erfindung nunmehr auch die Möglichkeit, andere als die im Racemat vorhandenen Mischverhältnisse der beiden Heilmittel je nach der Art und Stufe des Krankheitsbildes zu verabreichen.
Es gibt noch eine andere Möglichkeit, die pharmakologischen Wirkungen der beiden Antipoden zu kennzeichnen und voneinander zu unterscheiden. Es ist üblich, die Wirkungen von Adrenalinderivaten, zu denen auch das betreffende Racemat und die'beiden optischen Antipoden der Formel I gehören, in zwei grosse Gruppen zu klassifizieren. Die eine Gruppe ergibt sich durch Wechselwirkung mit den -Rezeptoren und die andere durch Wechselwirkung mit den 8-Rezeptoren. Diese Wechselwirkung kann aus einer Anregung oder einer Blockierung bestehen.
Es hat sich herausgestellt, dass dem betreffenden Racemat der Formel I beide Arten von Wirkungen zugeschrieben werden müssen, u. zw. eine Blockierung der < x-Rezeptoren (a-lytisch) und eine Anregung der ss-Rezeptoren (ss-mimedsch). Überraschenderweise hat sich bei geeigneten Vesuchen herausgestellt,
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dass der (-) Antipode die a-lytische und der (+) Antipode die ss-mimetische Wirksamkeit hat.
Es ist zwar bekannt, dass die optischen Antipoden von Adrenalinderivaten sich in der Wirkung voneinander unterscheiden können, aber eine solche scharfe Trennung in a-lytische und ss-mimetisehe wurde bisher nicht beobachtet.
Die beiden optischen Antipoden können gemäss der Erfindung nach Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung optisch aktiver Verbindungen an sich bekannt sind. okannman z. B. dasRacematmit eineroptisch aktiven Verbindung zu zwei optisch aktiven Diastereo- isomeren reagieren lassen, diese durch selektive Kristallisierung voneinander trennen und dann wieder zersetzen.
Vorzugsweise lässt man das Racemat der Base mit einer optisch aktiven Säure reagieren, wofür z. B.
Weinsteinsäure, Mandelsäure, Kampfersulfosäure, Kampfersäure, Bromkampfersäure, Äpfelsaure, Menthoxy- essigsäure, Benzoylalanin oder Chinasäure in Betracht kommen.
Sehr gute Ergebnisse wurden mit Hilfe optisch aktiver Mandelsäure erzielt. Die Reaktion kann so durchgeführt werden, dass gleichwertige Mengen der Base und der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel miteinander reagieren und dann durch fraktionierte Kristallisation die beiden Diastereoisomere voneinander getrennt werden.
Ein Verfahren, das sich als besonders brauchbar erwies, ist dasjenige, bei dem die Base in einem Lösungsmittel gelöst wird, in dem sich das Salz der Base mit der optisch aktiven Säure schlecht, und das Racemat, entweder als freie Base oder als gut lösliches Salz, gut löst, wobei je Mol Racemat ein halbes Mol optisch aktive Säure zugesetztwird. Zunächst kristallisiert das am schlechtesten lösliche Diastereo- mer aus. Nachdem dies abgetrennt ist, wird das Filtrat mit dem andern Antipoden der Säure oder einem Salz dieser Säure behandelt, deren Salz mit dem andern Antipoden der Base jetzt kristallisiert. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Betracht niedrigere aliphatische Alkohole, z. B. Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Äther, z. B.
Diäthyläther, oder Tetrahydrofuran, aromatische Kohlen- wasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, aliphatische Ketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Methyl- isobutylketon oder Gemische dieser Stoffe.
Sehr gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Base mit der Hälfte der äquivalenten Menge an optisch aktiver Säure in Äthanol oder Isopropanol gelöst und die Löslichkeit des optisch aktiven Salzes dann durch Zusatz von Diäthyläther herabgesetzt wird.
Eine besondere Schwierigkeit bei der Spaltung dieses Racemates ergab sich dadurch, dass auch eine Verbindung des Racemates mit der optisch aktiven Säure sehr gut kristallisierte. Erst nachdem durch eine der nachstehend beschriebenen Synthesen optisch aktives Impfmaterial erhalten war, liess sich die Spaltung des Racemates über diastereomere Salze mit Hilfe dieses Materials gut durchführen.
Die beiden optischen Antipoden können erfindungsgemäss auch durch Synthese aus optisch aktiven Verbindungen hergestellt werden.
Für diese Synthese kommen mehrere optisch aktive Verbindungen in Betracht.
Man kann z. B. ausgehen von Antipoden von : 1- (4' -Hydroxyphenyl) -2-aminopropanol
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1 -Methyl-2-phenoxyäthylamin
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1-H ydroxy-1- (4-hydroxyphenyl)-propanon-2
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Diese optisch aktiven Zwischenprodukte können z. B. auch wieder in der vorstehend beschriebenen Weise durch Spaltung eines entsprechenden Racemates hergestellt werden. Für die Spaltung der Racemate der Basen werden auch vorzugsweise die diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z. B. einer der erwähntensäuren, hergestellt.
Auch können mit Hilfe optisch aktiver Ketoverbindungen diastereomere Schiff sehe Basen hergestellt werden. Für die Spaltung der Alkohole können, z. B. mit Hilfe optisch ak- tiver Säuren, diastereomere Ester hergestellt werden. Auch können mehrere dieser Zwischenprodukte durch Synthese aus optisch aktiven Verbindungen hergestellt werden.
Von der Verbindung der Formel n sind vier optisch aktiveStereoisomere möglich, von denen zwei die erythro-und zwei die threo-Konfiguration aufweisen. Beide Racemate sind in der Literatur beschrieben worden.
Für die Herstellung derbeiden optisch aktiven Antipoden des Racemates der Formel I werden nach der Erfindung die optisch aktiven Antipoden des erythro-Racemates der Formel II benutzt.
Diese Ausgangsstoffe lassen sich z. B. dadurch erhalten, dass das erythro-Racemat der Formel II mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in seine optisch aktiven Antipoden aufgespalten wird. Sehr gute Ergebnisse wurden bei selektiverkristalhsaüon der Salze der Base mit optisch aktiver Weinsäure und mit Mandelsäure erhalten.
Es darf angenommen werden, dass die Drehungsrichtung der optisch aktiven Verbindungen der Formel II nicht durch die phenolische OH-Gruppe oder durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Methylsubstituenten amStickstoffatom beeinflusst wird, so dass die Konfigurationen der links- und rechtsdrehenden Antipoden der erythro-Verbindung der Formel II die gleichen wie die bekannten Konfigurationen links-bzw. rechtsdrehenden normalen Ephedrins sein müssen.
Die optisch aktiven Antipoden des erythro-Racemates der Formel II lassen sich auch durch Synthese aus optisch aktiven Verbindungen herstellen. Es kann z. B. von einem der beiden optischen Antipoden des Ketols der Formel IV oder von einem Äther, z. B. dem Benzyläther, dieser Substanz ausgegangen werden.
Durch reduktive Aminierung, z. B. durch Hydrierung einer Lösung des optisch aktiven Isomers des Ketols in alkoholischem Ammoniak unter Einwirkung eines Raney-Nickelkatalysators, ergibt sich vorwiegend eines der Isomere der Formel II, weil diese Reduktion stereoselektiv verläuft. Auch kann von einem der optisch aktiven Isomere des Bromides der Formel VII ausgegangen werden, indem das Brom durch eine NH-Gruppe ersetzt wird, z. B. durch Einwirkung eines Ammoniaküberschusses. Sehr gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die optisch aktiven Isomere des Ketons der Formel V oder eines Äthers, z. B. eines Benzyläthers dieses Ketons, reduziert werden.
Sowohl wenn diese Reaktion mit einem Metallhydrid, z. B. NaBH, als auch wenn sie mit Wasser-
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unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in alkoholischer Lösung mit Wasserstoff und einem Pt-Katalysator behandelt werden, bis die richtige Wasserstoffmenge aufgenommen ist.
Auch kann z. B. das optisch aktive Amin der Formel III mit einer Verbindung der Formel VIII umgesetzt werden. Von der racemischen Verbindung der Formel VIII ausgehend, ergibt sich wiederum ein Diastereomerengemisch, das gegebenenfalls durch selektive Kristallisation getrennt werden kann.
Für die Synthese der beiden optischen Isomere des in der Einleitung beschriebenen Racemates der Formel I können nicht nur die optischen Antipoden der Verbindungen der Formeln II - VIII, sondern auch Diastereomerengemische einiger dieser Verbindungen Verwendung finden. Nachstehend werden einige der Verfahren angegeben, gemäss denen, wenn man von den erwähnten Ausgangsstoffen ausgeht, die Verbindungen nach der Erfindung dargestellt werden können. Auch wird nachgewiesen, wie durch unterschiedliche Herstellung der Verbindungen ihre Konfiguration festgestellt werden konnte.
Man kann z. B. von einem Diastereomerengemisch der Verbindungen der Formel VI ausgehen, das z. B. dadurch erhalten wird, dass einer der beiden optischen Antipoden der Formel III mit einer racemischen Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird. Durch ReduktioÎ1 diesesDiastereomereng misches. welche Reduktion stereoselektiv verläuft, ergibt sich ein Diastereomerengemisch der Formel I, das durch selektive Kristallisation trennbar ist. Wenn man z. B. von der rechtsdrehenden Verbindung der Formel III ausgeht, so ergibt sich ein Gemisch, bei dem die Konfiguration des y-Kohlenstoffatoms festliegt, während von denKonfigurationen der beiden a-und ss-Kohlenstoffatome nur feststeht, dass sie in bezug aufeinander die erythro-Konfiguration aufweisen.
Eines der beidenDiastereomere ist einer der optischen Antipoden des beschriebenen Racemates der Formel I, wie z. B. durch Vergleich der Schmelzpunkte und der Drehung und durch Bestimmung der Mischschmelzpunkte festgestellt werden kann. Dadurch, dass man vom linksdrehenden Antipoden der Formel III ausgeht, lässt sich dann der andere Antipode des Racemates der Formel I herstellen.
Eine andere Synthese der optisch aktiven Isomere des Racemates der Formel I ist die, bei der von den gesonderten optischen Antipoden des erythro-Racemates der Formel II ausgegangen wird, die man z. B. mit Phenoxyaceton oder mit I-Phenoxy-2-brompropan reagieren lässt.
Bei der Reaktion mit Phenoxyaceton, die z. B. in einer alkoholischen Lösung mit Wasserstoff und einem Pt-Katalysator durchgeführt werden kann, ergibt sich ein Diastereomerengemisch, das durch selektive Kristallisation getrennt wird.
Wenn man von einem der optischen Antipoden des erythro-Racemates der Formel II ausgeht, ergibt sich ein Diastereomerengemisch, bei dem die Konfiguration der a-und ss-Kohlenstoffatome bekannt ist.
Eines der beidenDiastereomere ist identisch mit einem der optischen Antipoden des erwünschten erythroRacemates der Formel I. Es stellte sich heraus, dass, sowohl wenn man vom rechtsdrehenden Phenoxyisopropylamin als auch wenn man vom linksdrehenden Amin der Formel II ausgeht, das rechtsdrehende Isomer der Formel I erhalten wird, und dass, wenn man vom linksdrehenden Amin der Formel III oder vom rechtsdrehenden Amin der Formel H ausgeht, das linksdrehende Isomer entsteht.
Die Konfigurationen der beiden neuen optisch aktiven Verbindungen liegen hiedurch fest. Beim rechtsdrehenden Isomer entspricht die Konfiguration des a-und des ss-Kohlenstoffatomes derjenigen des linksdrehenden normalen Ephedrins, während die Konfiguration des y-Kohlenstoffatomes derjenigen des rechtsdrehenden I-Methyl-2-phenoxy-äthylamins entspricht. Ähnlich entspricht beimlinksdrehenden Isomer die Konfiguration der cc-und B-Kohlenstoffatome derjenigen des rechtsdrehenden normalen Ephedrins und die des y-Kohlenstoffatomes derjenigen des linksdrehenden 1-Methyl-2-phenoxyäthylamins.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung lassen sich auch dadurch herstellen, dass von einem Ketol der Formel IV oder einem Derivat dieses Ketols ausgegangen wird ; z. B. wird einer der optischen Antipoden dieses Ketols unter reduzierenden Bedingungen mit einem Amin der Formel III, entweder mit dessen Racemat, wonach das erhaltene Diastereomerengemisch durch selektive Kristallisation getrennt wird, oder mit einem der beiden optischen Antipoden dieses Amins umgesetzt. Durch Umsetzung des linksdrehenden Ketols in einer alkoholischen Lösung unter Wasserstoff mit Hilfe eines Pt-Katalysators mit dem rechtsdrelenden Amin oder einem Salz dieses Amins, z. B. dem Acetat, erhält man den rechtsdrehenden Antipoden des fa der Einleitung beschriebenen erythro-Racemates der Formel I.
Auch kann von einem der optischen Antipoden des Amins der Formel III ausgegangen werden, wobei
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Dem Filtrat der 7, 95 g wurden 3 ml konzentrierter Ammoniak und 50 ml Wasser zugesetzt, wonach mit wenig Äther extrahiert wurde. Die ätherische Lösung wurde weitere 2mal mit etwas Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Extrakt wurde mit 3, 70 g (0, 024 Mole) (-) Mandelsäure in 50 ml Isopropanol und gut 80 ml Äther gelöst und diese Lösung mit dem (-) Mandelsäuresalz des nach Beispiel 3 erhaltenen (+) -erythro-Isomers geimpft. Nach einiger Zeit kristallisierten 8, 30 g (0, 018 Mole = 37%) praktisch reines (+) -erythro-1- (4t-Hydroxyphenyl) -2- - (l"-Methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol- (-)-Mandelat aus, das abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde (Fp. 164, 5-165 C).
Diese Mandelate wurden durch Schütteln mit einem geringen Überschuss an verdünnter Salzsäure und Extraktion der frei gewordenen Mandelsäure mit Äther in die entsprechenden Hydrochloride umgewandelt, die nach Konzentration der wässerigen Lösung im Vakuum kristallisierten. Der Schmelzpunkt dieser Hydrochloride war (unkorrigiert) 196 - 1990C. Die amSulfaminsäuresalz in Wasser gemessene optische Drehung
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b) Aus einer Lösung von 23, 2 g (0, 077 Mole) racemischer Base der vorstehenden Substanz und 5, 3 g (0, 035 Mole) (-)-Mandelsäure in Isopropanol undÄther kristallisierten nachImpfung mit dem (-)-Mandelat des (+)-erythro-Isomers nach einiger Zeit und stetigem Schwenken 9, 38 g (0, 021 Mole= 27%) dieser Substanz aus.
Sie wurde abermals aus Isopropanol und Äther in der in Beispiel la) angegebenen Weise umkristallisiert, wodurch sie völlig rein erhalten wurde.
Das Lösungsmittel dieser beiden Filtrate wurde im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt. Nach Zusatz von 5 ml konzentriertem Ammoniak wurde das Ganze 4mal mit insgesamt
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extrahiert,5, 6 g (0, 037 Mole) (+)-Mandelsäure in 30 ml Isopropanol zugesetzt und das Gemisch mit dem (+)-Mandelat des (-)-erythro-Isomers geimpft. Das Gemisch wurde etwa eine halbe Stunde gelinde geschüttelt und dann eine halbe Stunde zum Kristallisieren stehen gelassen. Dann wurde das Kristallisat abgesaugt, mit Isopropanol-Äther (3 : 7) und dannmitÄther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 12, 5 g (0, 028 Mole = 36%) an praktisch reinem (-)-erythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol-(+)-Mandelat.
Die Substanz wurde noch Imal aus Isopropanol und Äther umkristallisiert. Der Fp. war 163-1650C (unkorrigiert).
Aus den erhaltenen Filtraten wurde in der vorstehend beschriebenen Weise die Base isoliert, die wiederum mit (-)-Mandelsäure (2, 5 g) in Isopropanol und Äther behandelt wurde, wodurch weitere 5, 5 g (0, 012 Mole = 16tao) (-)-Mandelat der (+)-erythro-Modifikation der vorstehenden Struktur erhalten wurden.
Der Fp. war 164-1650C (unkorrigiert).
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2 : (-)-erythro-1- (4'-Hydroxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol(Formel 1) aus einem Diastereomerengemisch von 4'-Benzyloxy-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)- - propiophenon, das durch Reaktion von 4'-Benzyloxy-2-brompropiophenon mit (-) -1-Methyl-2-phenoxy- äthylamin erhalten war : a) (-)-1-Methyl-2-phenoxyäthylamin (Formel III):
Eine Lösung von 30. 0 g (0, 200 Mole) racemischen l-Methyl-2-phenoxyäthylamin in 25 ml Äther wurde einer Lösung von 20 g (0, 08 Mole) (+)-Kampfersulfosäure in 30 ml Äthanol zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wurde mit 200 ml Äther verdünnt und mit aus vorhergehenden Versuchen erhaltenem saurem (1)-1-Methyl-2-phenoxyäthylamin-(+)-Kampfersulfonat geimpft. Nach 24 Ster. wurde der auskristallisierte Stoff aus der Lösung entfernt und mehrmals gut mit Äther gewaschen. Das erhaltene Kristallat wog 13, 0 g (0, 034 Mol = 17%), schmolz von 178 bis 180, 50C und bestand aus praktisch reinem (-) -Amin- (+) -Kamp- fersulfonat. Dadurch, dass die Waschflüssigkeit dem Filtrat zugesetzt wurde, wurde aus dieser Lösung ein zweites Kristallisat (4, 1 g = 0, 011 Mol = 5%) mit etwas niedrigerem Schmelzpunkt erhalten.
Auch aus diesem Filtrat schied sich nach einiger Zeit wieder kristallinische Substanz aus.
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abermaliges Umkristallisieren aus Wasser änderte sich die Drehung nicht. Aus den Filtraten und dem zweiten Kristallisat wurde eine weitere Menge dieses Salzes erhalten.
Dadurch, dass das (+)-Kampfersulfonat dieses (-)-Amins in Wasser gelöst und diese Lösung nach Zusatz eines Überschusses an verdünnter Natronlauge mit Äther extrahiert wurde, ergab sich eine ätherische Lösung der optisch aktiven Base. Aus dieser Lösung wurde nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat durch Zusatz alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt.
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- 1940C (unkorrigiert)misch) :
Eine Lösung von 3. 00 g (0, 0094 Mole) racemischem 4'-Benzvloxy-2-brompropiophenon, 1, 42 g (0, 0094 Mole) (-) -1-Methyl-2 -phenoxyäthylamin (das kurze Zeit zuvor aus dem (+)-Kampfersulfonat her-
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am Rückfluss gekocht.
Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit im Vakuum konzentriert, bis der Rückstand 9, 5 g wog. Dieser Rückstand wurde mit 20 ml Wasser und 40 ml Äther verdünnt, wobei nach Schütteln die Base der diesem Beispiel überschriebenen Substanz in Äther in Lösung ging. Dieser Äther wurde nach
Waschen mit 10 ml Wasser mit 6 ml 4n-Salzsäure gemischt, wonach das Hydrochlorid des rechtsdrehenden Diastereoisomerengemisches von 4'-Benzyloxy-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propiophenon kri- stallisierte. Es wurde nach Abkühlen und etwa 30 Minuten Stehen abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute betrug 3, 46 g (0, 081 Mole = 87%) der erwähnten Substanz, die bei etwa 208 - 2100C schmilzt und sich zersetzt und eine Molekulardrehung von +130 aufweist (3, 1% in 50% igem Äthanol). c) (-)-erytnro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxy-äthylamino)-propanol(Formet 1):
Eine warme Lösung von 3, 00 g (0, 0071 Mole) des Diastereoisomerengemisches des Ketons in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 12 ml Wasser wurde einer Suspension von etwa 0, 3 g eines vorhydrierten, aus 10% gem Palladium auf Aktivkohle bestehenden Katalysators in Äthanol und einer geringen Menge verdünnter Salzsäure zugesetzt.
Dieses Gemisch wurde bei einem Druck von etwa 1, 1 at und Zimmertemperatur hydriert bis die Benzylgruppe hydrogenolytisch abgespalten und die Ketogruppe in die sekundäre Alkoholgruppe umgewandelt war. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, bis der Rückstand etwa 10 g wog. Diesem letzteren wurden etwa 5 ml Wasser zugesetzt, wobei zu gleicher Zeit das Hydroeblorid zu kristallisieren anfing. Nach etwa 3 Stunden wurden die Kristalle von der Flüssigkeit getrennt und mit etwa 3 ml Wasser gewaschen. Dieses erste Kristallisat betrug 0, 94 g (0, 0028 Mole=40%) und schmolz zwischen 192 und 194C. Aus der Mutterlauge kristallisierten nach 48 Stunden Stehen noch 0, 85 g (0, 0025 Mole = 36%) mit einem Fp. 188 - 191 C aus.
Aus dem Filtrat dieser letzten Bearbeitung wurde noch etwas kristalline Substanz erhalten.
Durch Kristallisieren des ersten Kristallisates aus einem Gemisch aus 7 ml Wasser und 2 ml Äthanol wurden 0. 54 g (0, 0016 Mole = 23%) Hydrochlorid des reinen (-)-erythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"- -methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol erhalten mit einem Fp. 196 - 1970C und einem Mischschmelzpunkt mit dem Hydrochlorid der linksdrehenden Verbindung aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen Racemat von gleichfalls 196-1970C.
Durch Umkristallisieren des zweiten Kristallisates (0, 85 g) dieser Substanz aus der Mutterlauge wurden 0, 70 g (0. 0021 Mole = 29%) Hydrochlorid des noch nicht reinen (-)-alloerythro-Isomeres erhalten. 0,24 g (0, 00071 Mole) dieses Hydrochlorides wurden dadurch gereinigt, dass einer Lösung dieses Stoffes in einem Gemisch aus 3 ml Äthanol und 3 ml Wasser 0, 24 ml 3, 8 n-Ammoniak zugesetzt wurde. Aus diesem Gemisch kristallisierten nach einiger Zeit bei Zimmertemperatur 0, 15 g (0, 0005 Mole = 73%) feine Nadeln der praktisch reinen Base der (-)-alloerythro-Verbindung aus. So wurde nochmals aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser (3 : 2) umkristallisiert ; Fp. 162, 5 - 1630Ci Fp. des Hydrochlorides 185-1860C.
Beispiel3 :(+)-erythro-und(+)-alloerythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxy- äthylamino)-propanol (Formel I) aus einem Diastereomerengemisch von 4'-Benzyloxy-2-(1"-methyl-2"phenoxyäthylamino)-propiophenon, das durch Reaktion von 4'-Benzyloxy-2-brompropiophenon mit (+)- - 1-Methyl-2-phenoxyäthylamin erhalten worden war :
a) (+)-1-Methyl-2-phenoxyäthylamin (Formel Ill) :
Aus der Lösung des racemischen 1-Methyl-2-phenoxyäthylamins mit (+)-Kampfersulfonsäure nach Beispiel 2a wurde, nach Entfernen des gesamten kristallisierten Stoffes, die übrig bleibende Base nach Zusatz eines Überschusses einer Kaliumhydroxydlösung mit Äther extrahiert, Die erhaltene ätherische Lösung wurde nach Waschen mit etwas Wasser eingedampft und das erhaltene Amin mit einer äquivalenten Menge (-)-Mandelsäure in etwa 135 ml Isopropanol gelöst. Die nach Impfen mit bei einem vorhergehenden Versuch erhaltenem (+)-Amin (-)-Mandelat auskristallisierte Substanz wurde abgesaugt und mit etwas Isopropanol gewaschen.
Sie bestand aus praktisch reinem (+)-l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin- (-)-Mandelat mit einem Fp. 144, 5 - 1460e und einer Molekulardrehung von -132 (3,4% in Wasser). Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol stieg der Fp. auf 147 - 1480e an und war die Molekulardrehung
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- 126 (5% in Wasser).
Dadurch, dass aus dem FiltratdeserstenKristallisates die Base mit Hilfe von Natronlauge freigemacht und mit (+)-Kampfersulfonsäure behandelt wird, lässt sich Wiz-der eine erhebliche Menge (-)-Amin (+)- - Kampfersulfonat erhalten.
Aus dem (-)-Mandelat wurde auf die Weise vom Beispiel I die optisch aktive Base frei gemacht und aus einem Teil der Base das Hydrochlorid hergestellt [Fp. 193, 6-194, 1 C (unkorrigiert)]. b) (-)-4'-Benzyloxy-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propiophenon (Diastereoisomerenge- misch) :
Eine Lösung von 6, 38 g (0, 020 Mole) racemischem 4'-Benzyloxy-2-brompropiophenon, 3, 04 g (0, 020 Mole) (+) -I-Methyl-2-phenoxyäthylamin (das aus dem (-)-Mandelat erhalten worden war) und 3, 1 ml (0, 022 Mole) Triäthylamin in 20 ml Äthanol wurde gut 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 80 ml Äther und 40 ml Wasser verdünnt und die nach Schütteln erhaltene ätherische Lösung abermals mit 20 ml Wasser gewaschen.
Die ätherische Lösung wurde mit 20 ml 2, 5 n-Salzsäure gemischt, wonach das Hydrochlorid des op- tisch aktiven Diastereoisomerengemisches vorstehender Struktur kristallisierte. Es wurde nach Abkühlen abgesaugt, mit Äther und ein wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug
7, 58 g (= 0,0178 Mole = 89%) einer Substanz mit einer Molekulardrehung von-1020 (1, 2% in 50% gem Äthanol), die auf die gleiche Weise wie Im Beispiel 2b schmolz. c) (+)-erythro-und(+)-alloerythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)- - propanol (Formel I) :
Eine Lösung von 6, 00 g (0, 0141 Mole) des Diastereoisomergemisches des Ketons wurde in genau derselben Weise, wie sie in Beispiel 2c beschrieben wurde, hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf etwa 27 g Rückstand eingedampft. Es wurden 15 mI Wasser zugesetzt, wonach das Hydrochlorid der vorstehend beschriebenen Aminoalkohole auszukristallisieren anfing. Nach etwa 1 Std wurde das Kristallisat abgesaugt und mit 10 ml Wasser gewaschen, was nach Trocknen im Vakuum 2, 19 g (0, 0065Mole = 46%) weisse kristalline Substanz ergab. Das Filtrat dieser Bearbeitung wurde auf 20 g eingedampft und etwas Wasser zugegeben. Hierauf kristallisierten weitere 1, 33 g (0,0039 Mole = 28%). Aus dem Filtrat dieser letzten Bearbeitung wurde durch weitere Konzentration noch 0, 76 g kristalline Substanz erhalten.
Durch Umkristallisieren des ersten Kristallisates (2, 19 g) aus einem Gemisch von 10 ml Wasser und 2 ml Äthanol wurden 1, 14 g (0, 0034 Mole = 24%) reines Hydrochlorid von (+)-erythro-1- (4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol erhalten; Fp. 195-1960C. Mischschmelzpunkt mit der (+) -Verbindung nach Beispiel 1 gleichfalls 195 - 1960C.
Im Filtrat der letzten Bearbeitung wurde das zweite Kristallisat gelöst und aus der nach Abkühlen auskristallisierten Substanz nach abermaligem Umkristallisieren eine zweite Menge des (+)-erythro-Isomers erhalten (0, 60 g = 0, 0018 Mole = 13%).
Die gesamten Filtrate wurden, nachdem noch 0, 66 g kristalline Substanz ausgeschieden war. auf etwa 7 g eingedampft, wodurch 1, 12 g (0, 0033 Mole = 24%) unreines Hydrochlorid des (+)-alloerythroIsomeres kristallisierte.
Beispiel4 :(+)-erythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol (Formel I) aus (-)-l-Hydroxy-l- (4'-hydroxypbenyl)-propanon-2 (Formel IV) : a) (-)-1-Hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-propanon-2 (Formel IV) :
Einer 10% igen Rübenzuckermelasselösung in Wasser (5% Kohlenhydrat) mit einem PH von 5, 3, die nicht sterilisiert zu werden brauchte, wurde 4% frische Bäckerhefe als dicke Suspension zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 20 C gebracht. Ein Luftstrom von 0, 1 bis 1 Vol. /Vol. Flüssigkeit/min wurde in feinverteiltem Zustand hindurchgeleitet. Sobald die Gärung tüchtig im Zuge war, wurde angefangen, eine konzentrierte alkoholische Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd zuzusetzen.
Der Zusatz erfolgte sehr allmählich, weil die Gärung durch Überschuss gehemmt wurde. Auf diese Weise wurden im Verlauf von 4 bis 8 Std. 2% 4-Hydroxybenzaldehyd zugesetzt. Wenn die Intensität der Gärung abnahm, bevor der gesamteAldeyhd zugesetzt war, wurde eine zusätzliche Melassemenge zugegeben. Sobald der gesamte Aldehyd umgewandelt und die Gärung beendet war, wurde die Reaktionsflüssigkeit kontinuierlich mit Äther extrahiert, bis alle zu extrahierende Substanz entfernt war. Der Extrakt wurde durch Schütteln mit einer 10% gen Natriumbikarbonatlösung von entstandenen sauren Nebenprodukten getrennt und danach wurde aus dem gereinigtenExtrakt über eine Bisulfitverbindung ein Gemisch aus 4-Hydroxybenzaldehyd und dem vorstehend erwähnten Produkt abgetrennt.
Aus diesem Gemisch wurde durch Kristallisation aus Äther etwa 10% (auf den zugesetzten Aldehyd berechnet) noch unreines (-)-1-Hydroxy-l- (4'-hydroxyphenyl)- pro-
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panon-2 erhalten. Die Substanz konnte noch mehrmals aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther oder aus einem Gemisch aus Dioxan und Cyclohexan umkristallisiert werden, wobei sie in gut ausgebil- deten Kristallen mit einer Molekulardrehung M devon-3840 41% in absolutem Äthanol) anfiel.
Der Scnmelzpunkt war 14". 3 - 1490C und die Substanz hatte ein charakteristisches Ultraviolettspektrum mit den folgenden Höchstwerten :
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b) (+)-erythro-1K4'-Hydroxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phenoxy-äthylamino)-propanol (Formel I) :
Einer Lösung von 0, 84 g (0, 0056 Mole) racemischem l-Methyl-2-phenoxyäthylamin in 5 ml absolutem Äthanol wurden 0, 83 g (0, 0050 Mole) (-)-l-Hydroxy-l- (4'-hydroxyphenyl)-propanon-2 (Beispiel 4a) und 0, 02 g Platinoxyd nach Adams zugesetzt. Das Gemisch wurde unmittelbar in der vorstehend beschriebenen Weise hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde der Reaktionsflüssigkeit sofort 2, 8 ml 2n-Salzsäure zugesetzt, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf etwa 4 g eingedampft.
Nach Mischen mit 5 ml Wasser und 10 ml Äther fing das Hydrochlorid der vorstehend erwähnten Substanz an, langsam zu kristallisieren. Die kristalline Substanz (0, 27 g) wurde abfiltriert und der Wasserteil des Filtrates von der Ätherschicht getrennt und noch zweimal mit Äther extrahiert. Dadurch kristallisierte noch etwas Substanz aus (0, 23 g). Die beiden Kristallisate wurden aus 5 ml etwa 301gem Äthanol umkristallisiert, wodurch sich 0, 27 g (0, 00077 Mole= 15%) reines Hydrochlorid von (+)-erytliro-i- (e- Hydroxyphenyl)-2- (1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol ergab. Aus dem Filtrat kann eine zusätzliche Menge des (-)-alloeryihro-Diasiereoisomeres erhalten werden.
Durch Bestimmung des Mischschmelzpunktes desHydrochlorides wurde gefunden, dass die so erhaltene (+)-erythro-Verbindung identisch mit der rechtsdrehenden Verbindung ist, die gemäss den Beispielen 1 und 3 erhalten wird.
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5 : (-)-erythro-l- (4'-Hydroxyphenyl)-2- (l"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol13, 4 g (0, 080 Mole) racemisches erythro-2-Amino-l- (4'-hydroxyphenyl)-propanol wurde mit Hilfe von 12, 6 g (0, 084 Mole) (+)-Weinsäure durch Erwärmung in 10 ml Wasser gelöst. Nachdem die Lösung etwa 20 Std. bei OOC gestanden hatte, wurde die gebildete Kristallmasse abgesaugt, mit Isopropanol und Äther gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute war 22, 6 g (0, 071 Mole) an (+)-Tartrat. Dieses Salz wur- de dreimal aus einem Gemisch aus Wasser und Isopropanol (1 : 10) dadurch umkristallisiert, dass die Substanz zunächst in Wasser gelöst und die Lösung mit Isopropancl verdünnt wurde. Die Molekulardrehung des erhaltenen reinen (+)-erythro-2-Amino-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanol-(+)-Tartrats (6,9g=0,022 Mole) war + 1010. Das Salz schmolz bei 184 - 1850C unter Zersetzung.
Der Schmelzpunkt der (+)-Base (aus vorstehendem Salz mit der äquivalenten Menge Natronlauge in Wasser) war 165-1660C. Die Schmelzpunkte des Benzoates und des Hydrochlorides (beides aus dieser Base) waren 197 - 1980C bzw. 171, 5-1720C. Die Schmelzpunkte der entsprechenden Derivate des Racemates sind 164-164, 5 C. 182, 5-183, 5 C bzw. 194-194, 5 C.
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(im-methyl-2"-phenoxy-äthylamino)-propanol (Formel I)-.weiters 0, 05 g Platinoxyd zugegeben, wonach bei Zimmertemperatur und unter einem Druck von etwa 1, 1 at hydriert wurde. Sobald die Reaktionsflüssigkeit keinen Wasserstoff mehr aufnahm und die Reduktion daher beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 20 ml Wasser und 40 ml Äthanol gewaschen.
Die Waschflüssigkeit wurde dem ersten Filtrat zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft, bis der Rückstand etwa 19 g war. Dieser wurde mit 4, 30 ml 2, 5 n-Salzsäure versetzt und weiter zu einem Rückstand von etwa 12 g konzentriert. Dann wurden 40 ml Äther zugesetzt und das Ganze tüchtig geschüttelt, wonach das Gemisch etwa 1 Std. lang bei Zimmertemperatur stehen blieb. Danach wurde die kristallisierte Substanz abgesaugt, mit 15 ml Wasser und viel Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute war 1, 24 g (0, 037 Mole = 35%) an optisch noch unreinem Hydrochlorid der (-) -erythro-Modifikation der vorstehenden Struktur. Nach einigen Kristallisationen aus Wasser wurde 0, 67 g völlig reines (-)-erythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamoino)-propanol erhalten.
Fp. 195-1960C (unkorrigiert). Durch Bestimmung der Mischschmelzpunkte wurde die Iden-
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tität dieser Verbindung mit dem nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Salzsäuresalz der linksdrehenden Base festgestellt. Aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates kann das (+)-alloerythro-Isomer erhalten werden.
Durch Zusatz der äquivalenten Menge Ammoniak zu einer wässerigen Lösung des Hydrochlorides wurde die Base der (-)-erythro-Modifikation erhalten (Fp. 129-1310C), die mit Hilfe der äquivalenten Menge verdünnter Salpetersäure in das Nitrat umgewandelt wurde ; Fp. 178-179 C.
Beispiel6 :(+)-erythro-1-(4'-Hydroxyphenyl)-2-(1"-methyl-2"-phenoxyäthylamino)-propanol (Formel I) aus (-)-erythro-2-Amino-l- (4'-hydroxyphenyl)-propanol : a1)(-)-erythro-2-amino-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanol-1(F-rmelII):
Sämtliche im Beispiel 5a erhaltenen Filtrate wurden gemeinsam im Vakuum eingedampft, der Rückstand (etwa 15 g) in 10 ml Wasser gelöst und diese Lösung mit 20 ml Isopropanol verdünnt. Nach etwa 1 Woche wurde das, auskristallisierte unreine (-)-Amin (+)-tartrat (10,0 g) abgesaugt und aus Isopropanol und Wasser (1 : 20-1 : 10) auf der im Beispiel 5a beschriebenen Weise umkristallisiert, bis sich der Schmelzpunkt und die Drehung des Salzes nicht mehr änderten.
So wurden nach viermaliger Kristallisation 4, 0 g (0, 013 Mole) einer Substanz erhalten, die bei 184 - 184. 50C unter Zersetzung schmolz und eine Molekulardrehung von -230 aufwies.
Die in der in Beispiel 5a erwähnten Weise erhaltene Base schmolz von 165 - 1660C und hatte, wenn sie in verdünnter Salzsäure gelöst war, eine Molekulardrehung von -68 (3,5%ige Lösung). Der Schmelzpunkt des Benzoates war 198 - 1990C und des Hydrochlorides 172-172, 5 C. a2) (-)-erythro-2-Amino-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanol-1 (Formel II) :.
Eine Lösung von 1, 44 g (0, 0095 Mole) (-)-Mandelsäure und 2, 7 ml wasserfreiem Äthanol wurde einer Lösung von 1, 46 g (0,0087 Mole) racemischem erythro-2-Amino-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanolin 1,8 ml Äthanol zugesetzt. Nach einigen Tagen waren aus dieser Lösung 0, 8 g (0, 0025 Mole = 26go) praktisch reines (-)-erythro-2-Amino-1- (4'-hydroxyphenyl)-propanol- (-)-Mandelat kristallisiert, das nach einma-
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In ähnlicher Weise und mit den gleichen Mengen wie im Beispiel 5b wurden aus (-)-erythro-2Amino-1-(4'-hydroxyphenyl)-propanol 0, 99 g (0,0029 Mole = 280/o) noch unreines Hydrochlorid der (+)- - erythro-Modifikation der vorstehenden Struktur erhalten.
Das Hydrochlorid war nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser völlig rein ; Fp. 195 - 1960C (unkorrigiert). Mischschmelzpunkte mit den Hydrochloriden rechtsdrehenderBasen nach den Beispielen 1, 3 und 4 : 195 - 196oC. Die Base und das Nitrat wurden in der in Beispiel 5b angegebenen Weise hergestellt.
Aus dem Filtrat des ersten Kristallisates liess sich die (-)-alloerythro-Modifikation erhalten.
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