DE2059923C3 - l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Basisch substituierte Phcnylacetonitrile sind bereits
beschrieben worden (vgl. die deutschen Patentschriften I 154 810 und 1 158 083 sowie die belgische Patentschrift
684 868). Die bekannteste dieser Verbindungen ist das Verapamil (\-Isopropyl-x-[(N-methyl-N-homoveralryl)
- }- - aminopropyl] - 3,4 - dimethoxyphenylacetonitril),
das in Form des Raccmats als Coronartherapeutikum angewendet wird.
Bei der pharmakologischen Prüfung der optischen Isomere wurde nun gefunden, daß die linksdrehende
Form des Verapamils dem Raccmat in der Coronarwirksamkeit deutlich überlegen ist.
überraschenderweise ergab sich, daß sich mil dem linksdrehenden Antipoden Effekte erreichen lassen,
die sich mit höheren Dosen der racemischen Verbindung
nicht hervorrufen lassen, da bei der letzteren die Wirkung von einer bestimmten Dosierung an nachläßt.
Gcuenstand der Erfindung ist 1 - \ - Isopropyl-
\ -[(N - methyl - N - homoveratryl) -)' - aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von 1-λ-Isopropyl- n-[(N-methyl-N
- homoveralryl) - γ - aminopropyl] - 3,4 - dimcthoxyphenylacctonitril
sowie dessen Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
a) l-y-Cyano-y^Vl-dimethoxyphcnyl-y-isopropylbutylchlorid
mit N-Methylhomoveratrylamin oder
b) l-;-Cyano-)-3,4-dimethoxyphenyl-5'-isopropyl-N-methylbutylamin
mit Chloräthylveratrol umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Substanz in ihre Salze mit physiologisch Verträglichen
Säuren überführt.
Für die Synthese des Ausgangsmatcrials gehl man
von der ;· -Cyano-·/ -3,4- dimethoxyphenyl - >-isopropylbuttersäure
aus. die durch Addition von \-lsopropylvcratrylcyanid an Acrylnitril oder Acrylester
und anschließende Verseifung leicht zugänglich ist.
Die Säure wird in an sich bekannter Weise mit Brucin in die Antipoden getrennt, wobei als Lösungsmittel
Aceton, Äthanol, Essigsäureäthylester oder wäßriges Äthanol, vorzugsweise aber wäßriges Aceton (mit
70 bis 90% Wassergehalt) verwendet wird. Die durch fraktionierte Kristallisation erhaltenen diastomeren
Salze der Carbonsäure mit Brucin werden zur Erzielung optisch reiner Produkte bis zur Drehwertkonstanz
aus den obigen Lösungsmitteln umkristallisiert. Die anschließend in bekannter Weise durchgeführte
Spaltung der Salze mil Alkali liefert die linksdrehende Säure in praktisch 100%iger optischer
Reinheit.
Die linksdrehende Carbonsäure läßt sich mit Chlorameisensäureäthylester
in ihr Carbonsäurekohlensäureanhydrid überführen, das sich miitels Natriumborhydrid
in Tetrahydrofuran selektiv zu den entsprechenden Alkoholen hydrieren läßt (K. I s h iz
u m i, K. K ο g a, S. J. Y a m a d a, Chci.i. pharm.
Bl., Japan 16,492 [1968]). Es gelingt auch, die Carbonsäure
direkt durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in den entsprechenden Alkohol umzuwandeln.
Es entsteht in guter Ausbeute l-)'-Cyano-)'-3,4-dimelhoxyphenyl-y-isopropylbulanol,
das in bekannter Weise mit Thionylchlorid bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder
Toluol umgesetzt wird. Das resultierende Chlorid ist der Reaktionspartner für die Umsetzung a) mit
N-Melhylhomoveratrylamin, die zu dem gewünschten
Endprodukt führt. Es ist aber auch möglich, das Chlorid durch Druckreaktion bei erhöhter Temperatur
mit Methylamin im Autoklav in die Base zu überführen, die dann als Reaktionsparlncr für die
Umsetzung b) mit Chloräthylveratrol dient, die ebenfalls das gewünschte Endprodukt liefert.
Die Reaktionen a) und b) werden in einfacher Weise so durchgeführt, daß man die Reaktionspartner bei
erhöhter Temperatur (zweckmäßig bei 120 bis 180 C) ohne Lösungsmittel aufeinander einwirken läßt, wobei
das betreffende Chlorid im Molverhältnis I : 2 mit der Base umgesetzt wird.
Die Herstellung des Endproduktes nach den Reaktionen a) und b) ist einschließlich der Herstellung
der optisch aktiven Ausgangsmaterialien überraschend, weil es nur auf diesem Wege möglich ist, die
optisch aktiven Endprodukte herzustellen.
Die Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der neuen Verbindung im Vergleich zum Raccmal.
, Tabelle
| Substanz | Menge | % Coronar- ι |
| durchfluß- [ | ||
| steigerung*) % | ||
| nach 5 Minuten \ | ||
| d.l-Vcrapamil | 10 γ | 18 '- |
| d.l-Verapamil | 20 j. | 56 ;' |
| d,l-Vcrapamil | 40 ■/ | 87 { |
| h" d.l-Verapamil | 80,· | 30 I |
| I-Vcrupamil | 5r | 17 χ |
| 1-Verapamil | 10;· | 30 I |
| I-Verapamil | 20 ;. | KX) i |
·) Die Coronardurchflußsteigerung wurde am Hund mit Hilfe
eines Coronarjinuskatheters nach der Methode von M. Schlepper und E. Witzleb (Z. KreislaufTorschung SO, 62 [1961])
gemessen.
Außer der weitaus günstigeren Wirkung auf den
Coronurdurehfluß zeigt I-Verapamil bei seiner überprüfung
auf antiarralhmische Eigenschaften, gemessen am Racemat, eine höhere Sicherheitsquote. Das
gilt sowohl Tür die Unterdrückung der durch Oubain ausgelösten Kammerautomatie als auch für das
Oubain-bedingte Kammerflimmern.
Die erfindungsgemäße Substanz soll hauptsächlich oral oder intravenös in Form ihrer Salze mit physiologisch
verträglichen Säuren verabfolgt werden. Als pysiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise
in Betracht:Salzsäure,Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure,
Bernsteinsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Milchsäure. Die Dosierung der neuen
Substanzen beträgt je nach Applikationsart etwa 5 bis 150 mg pro Patient und Tag.
a) 291 g (1,0 Mol) racemische )-Cyano-j-3,4-dimcihoxyphcnyl
- γ - isopropylbuttersäure (hergestellt durch Addition von ,x-lsopropylveratrylcyanid an
Acrylnitril oder Acrylester und nachfolgende Verseifung) und 304,5 g (1,0 Mol) Brucin werden unter Erwärmen
in 435 ml Aceton und 1740 ml Wasser gelöst. Während 24stündigem Stehen kristallisiert das Brucinsalz
der rechlsdrchenden Säure aas und wird abgesaugt.
Aus dem Filtrat des Ansatzes kristallisiert nach weiterem Stehen in der Kälte spontan oder nach Animpfen
das Brucinsalz der linksdrehenden Säure in einer Ausbeute von 240 g entsprechend 35% der eingesetzten
Menge aus. NacK I- bi- 2ma!igem Umkristallisieren aus 4 Teilen 20%igem wäßrigem Aceton
erhält man das Salz drehwertko' ,tant mit [*]i'
= -21,0 .
Das diaslcromere Salz wird in der lOfachcn Menge
heißem Wasser aufgenommen und die Säure durch Zugabe äquivalenter Mengen Alkali freigesetzt. Nach
dem Abkühlen saugt man vom ausgefallenen Brucin ab, säuert das Filtrat an. extrahiert mit Mcthylcnchlorid,
trocknet die Lösung, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält linksdrehende (auch 1- bezeichnet)
)'-Cyano-)'-3,4-dimethoxyphcnyl-)'-isopropylbuttersäure
als sirupösen Rückstand.
Spezifischer Drehwert: [x]i' = -36.5 .
Alle Drehwertc wurden in Äthanol bei der Konzentration
c= KX) mg/ml gemessen.
b) Zu den vereinigten Lösungen von 145,5 g (0,5 Mol) l-)'-Cyano-)'-3,4-dimethoxyphenyl-}'-isopropylbutlersäure
in KX) ml Toluol und von 50,5 g (0,5 Mol) Triäthylamin in 8(X) ml trockenem Äther
tropft man unter Rühren 52,25 g (0,5 Mol) Chlorameiscnsäureälhylester,
gelöst in 200 ml trockenem Äther, zu. Nach der Zugabe hält man die Rcaklionsmischung
eine Stunde am Sieden, kühlt ab und saugt vom ausgefallenen Triäthylammoniumchlorid ab. Das
Filtrat wird eingeengt, der sirupöse Rückstand, bestehend aus dem gemischten Anhydrid der Kohlensäure
und der optisch aktiven Säure, in KXX) ml absolutem Tetrahydrofuran angenommen und unter
Rühren bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 38 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid
in 2(XX) ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft.
Nach 24- bis 48stündigem Rühren destilliert man den größten Teil des Lösungsmittels ab und zersetzt
den Rückstand durch vorsichtiges Eintragen in eine Mischung von verdünnter Salzsäure und Eis.
Man extrahiert sodann mehrere Male mit Methylenchlorid, schüttelt die vereinigten Methylenchlorid-
*-, lösungen dreimal mit verdünnter Natronlauge aus (aus den alkalischen Waschlösungen erhält man nach
dem Ansäuern und Extrahieren etwa 30% der eingesetzten Säure zurück), wäscht mit Wasser, trocknet
und erhält nach Abdestillieren des Lösungsmittels in I - y - Cyano -γ- 3,4 - dimethoxyphenyl -γ- isopro^ylbutanol
als sirupösen Rückstand in einer Ausbeute von 90 g entsprechend 65% der Theorie.
Spezifischer Drehwert [.»]? = -13,0 .
Kp. = 180 bis 185 C/0,01 Torr.
r, c) Zu einer Lösung von 35,7 g (0,3 MoI) Thionylchlorid
in 150 ml Benzol tropft man bei Siedetemperatur langsam eine Lösung von 69,5 g (0,25 Mol)
1 - )■ - Cyano -γ- 3,4 - dimethoxyphenyl -γ- isopropylbutanol,
in 100 ml Benzol gelöst, zu und hält an-
_>o schließend zwei Stunden am Sieden. Danach wird
das überschüssige Thionylchlorid und Benzol im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand erhält man in
quantitativer Ausbeute i-}'-Cyano-y-3,4-dimethoxyphenyl--/-isopropyl-butylchlorid,
das für die nach- >) folgenden Reaktionen roh weiter verwendet werden
kann.
d) 89,55 g (0,1 Mol) l-,.-Cyanü-y-3,4-dimethoxyphenyl-y-isopropyl-buiilchlorid
und 34 g (0,18 Mol) N-Methylhomoveratrylamin werden zusammen im
κι ölbad I Stunde auf 150 C erhitzt. Dem noch heißen
Reaktionsgemisch fügt man 100 ml Toluol zu, verdünnt anschließend mit 5(X) ml Äther, saugt das ausgefallene
N - Methylhomoveralrylamin - hydrochlorid ab, wäscht mit Wasser, trocknet und fällt das saure
si Oxalat der Base durch Versetzen der Lösung mit ätherischer Oxalsäurelösung. Das in 75% Ausbeute
erhaltene Oxalat wird zweimal aus Essigsäureäthylcster
umkrisiallisiert, in Wasser aufgenommen, durch Zugabe verdünnter Kalilauge zerlegt und die Base in
κι Äther aufgenommen. Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die getrocknete ätherische Lösung
erhält man das Hydrochlorid von l-x-Isopropyl-
> -[(N - homoveralryl) - ;■ - aminopropyl] - 3,4 - dimelhoxyphcnylacetonitril,
das abgesaugt und aus Isoti propanol iimkristnllisicrt wird.
Spezifischer Drehwert der Base: [\]' = —25,5
(c = KX) mg/ml, Benzol).
Spezifischer Drehwert des Hydrochlorids: [\]
= -9,35 ic = 50 mg/ml, Äthanol).
χι F. = 131 bis 132 C.
χι F. = 131 bis 132 C.
a) 25 g (0,085 Mol) des nach Beispiel I hergestellten I -;' - Cyano -γ- 3,4 - dimelhoxy - ■/ - isopropyl - butyl-
V) chlorids werden mit 150 ml kalt gesättigter toluolischer
Methylaminlösung im Autoklav 2 Stunden auf 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung
mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und das saure Oxalat der Base durch Versetzen
M) der Lösung mit ätherischer Oxalsäurelösung gefällt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Oxalat von l-/-Cyano-)-3.4-dimcthoxy-
;'-i.sopropyl-N-mclhylbutylamin bei 150 bis 151 C.
Die Ausbeute beträgt 46%.
hr> Aus der wäßrigen Losung des Oxalals wird die Base
in üblicher Weise freigesetzt.
Ihr spezifischer Drehwert beträgt [»]: - - 5.0 .
gemessen bei c ·-= 100 mg/ml in Äthanol.
Der Schmelzpunkt des Hydrachlorids liegt bei 172 bis 173" C.
b) 29,0 g (0,1 Mol) des erhaltenen l-)-Cynno-j>-3,4-dimethoxyphenyl
- γ - isopropyl - N - methylbutylamins werden mit 10,0 g (0,05 Mol) Chloräthylveratrol zusammen
I Stunde auf 150 C erhitzt.
Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Ausbeule beträgt 80% der Theorie,
Das auf diese Weise hergestellte Ι-Λ-Isopropyl- > - [(N - methyl - N - homoveratryl) - γ - aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonilril ist nach Drehwcrl und Schmelzpunkt mit dem unter Beispiel I beschriebenen identisch.-
Das auf diese Weise hergestellte Ι-Λ-Isopropyl- > - [(N - methyl - N - homoveratryl) - γ - aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonilril ist nach Drehwcrl und Schmelzpunkt mit dem unter Beispiel I beschriebenen identisch.-
Claims (3)
1. I - λ - Isopropyl - λ - [(N - methyl - N - homoveratryl)
- j1 - aminopropyl] - 3,4 - dimethoxyphenylacetonitril
sowie dessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von k\-lsopropylx-QN-methyl-N-homoveratrylJ-y-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitril
sowie dessen Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) I-y-Cyano-y-3,4-dimethoxyphenyl-}-isopropyl-butylchlorid
mit N-Methylhomoveratrylamin oder
b) 1 -}- - Cyano - γ - 3,4 - dimethoxyphenyl -γ- isopropyl
- N - methylbutylamin mit Chloräthylveratrol umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Substanz in ihre Salze mit physiologisch verträgliche
Säuren überführt.
3. Arzneimittel enthaltende eine Verbindung nach Anspruch 1.
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| Publication Number | Publication Date |
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