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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischer Verbindungen, die eine Aktivität auf das Zentralnervensystem besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung einer neuen Klasse von cx-Aminosiobutyrophenonen und deren nichtgiftigen Säureadditionssalzen, die als Stimulantien für das Zentralnervensystem von besonderem Wert sind. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Herstellung dieser Verbindungen in einfacher und wirtschaftlicher Weise. Weitere Ziele der Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen K-Aminoisobutyrophenone können in Form ihrer freien Basen durch die allgemeine Formel
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dargestellt werden, worin R einen niedrigen Alkylrest mit wenigstens zwei C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten. Vorzugsweise enthalten R. und R2 zusammen weniger als sieben C-Atome.
Die erfindungsgemäss erhaltenen freien Basen und ihre nichtgiftigen Säureadditionssalze zeigen eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem ohne dass sie einen Pressoreffekt auf das cardio- vasculäre System ausüben. Sie finden Verwendung bei der symptomatischen Behandlung von milden depressiven Zuständen und Erschöpfungszuständen. Ausserdem stellen diese Verbindungen sichere und wirksame Bekämpfungsmittel von durch Arzneimittel induzierten Depressionszuständen des Zentralnervensystems dar.
Verschiedene oc-Aminoisobutyrophenone, die Homologe der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen darstellen, sind bekannt. Vgl. z. B. Berichte 44, 57-59 (1911) ; Arch. Pharm. 271, 51-55 (1933) und J. Chem. Soc. 1932, 1932-1940. Es wurde nunmehr gefunden, dass diese Verbindungen eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem haben. Sie weisen jedoch den Nachteil auf, dass sie einen ausgeprägten Pressoreffekt auf das cardiovasculäre System ausüben, wenn sie in gleicher Dosierung verabreicht werden wie die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen. Dieser Pressoreffekt bzw. die dadurch verursachte Blutdruckerhöhung macht die bekannten Substanzen ungeeignet für die Verwendung als Zentralnervensystem-Stimulantien bei Patienten, die an hypertensiven oder cardiovasculären Krankheiten leiden.
Im Gegensatz hiezu bewirken die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte unerwarteterweise eine Stimulation des Nervensystems ohne Pressoreffekt auf das cardiovasculäre System, was ein charakteristischer Nachteil der bekannten oc-Aminoisobutyrophenone war.
Die neuen Verbindungen können auch in solchen Fällen verwendet werden, wo eine Stimulation des
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der vorhergehenden Strukturformel entsprechen, in welchen Ri und R2 zusammen wenigstens drei C-Atome enthalten, in Frage. Mit ihnen wird eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem in Verbindung mit einer abgeschwächten hypotensiven Aktivität erzielt.
Eine weitere wertvolle Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen ist ihre leichte Aufnahme nach oraler Verabreichung. Dies ist besonders in Fällen, welche eine langdauernde Behandlung erfordern, wertvoll, weil dadurch die Notwendigkeit des Überganges auf parenterale Medikation umgangen wird. Die angezeigte orale Dosierung für Jugendliche ist eine oder mehrere Tabletten mit einem Gehalt von
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5 mg des Arzneistoffes, abhängig von dem Grad der erwünschten Stimulation und der individuellen Reaktion des Patienten.
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phenons mit einem Alkalialkoholat erhalten werden.
Die Reaktion des x-Halogenisobutyrophenons mit dem Alkalialkoholat wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sind die niedrigen aliphatischen Alkohole besonders geeignet, die dem Alkohol, der bei Herstellung des Alkalialkoholates verwendet wurde, entsprechen. Es können jedoch auch andere nicht-reagierende organische Lösungsmittel, wie andere niedrige
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weise durch Erwärmen der Reaktionsmischung durchgeführt, obwohl erwünschtenfalls, besonders bei nicht-alkoholischen Lösungsmitteln, auch normale Temperaturen angewendet werden können. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit werden ungefähr äquivalente Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer oder ein geringer Überschuss des Alkalialkoholates verwendet.
Die Epoxyätherverbindung braucht vor der
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zu bevorzugen, um eine möglichst vollständige Ausnutzung des Epoxyäthers sicherzustellen, Verdünnungsmittel, wie Benzol oder Toluol, können erwünschtenfalls verwendet werden ; sie sind jedoch nicht notwendig und können auch weggelassen werden.
Gemäss der Erfindung können die Endverbindungen auch durch Umsetzung einer ox-Aminoisobutyrophenonverbindung der Formel
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worin R2 obige Bedeutung hat, mit einem Alkylierungsmittel hergestellt werden. Aus der Gruppe der Alkylierungsmittel, die verwendet werden können, kommen besonders die Alkylhalogenide, Alkylbenzolsulfonate, Alkyl-p-toluolsulfonate, Dialkylsulfate u. dgl. in Betracht. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch und in den meisten Fällen sind hohe Temperaturen unnötig, da die Reaktion auch bei normaler Temperatur mit zufriedenstellender Geschwindigkeit vor sich geht. Die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer können ebenfalls über einen weiten Bereich gewählt werden.
Im allgemeinen ist ein geringer Überschuss
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mittel eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, die als Methylierungsmittel wirkt.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen oX-Aminoisobutyrophenon-Basen können durch Umsetzung der freien Base mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Einige Beispiele der vielen organischen oder anorganischen Säuren, die zur Gewinnung entsprechender Säureadditionssalze verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Sulfaminsäure u. dgl.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert :
Beispiel l : 227 g (x-Bromisobutyrophenon werden unter Rühren rasch zu einer unter Rückfluss gehaltenen Lösung von 23 g in 11 trockenem Methanol gelösten Natrium zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Rühren etwa 2 Minuten fortgesetzt und dann die Reaktionsmischung auf Eis gegossen. Die Mischung wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird zur Gewinnung der gewünschten Epoxymethylätherverbindung vakuumdestilliert ; Kp. 68-700 Cf3 mm ; nf ? = 1, 4905.
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100 ml Diäthylamin und 50 g des in obiger Weise hergestellten Epoxymethyläthers werden in einen Druckkessel eingebracht und die Mischung auf 200 C erhitzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei einer Temperatur von 200 C geschüttelt, dann gekühlt und aus dem Reaktionsgefäss entfernt. Eine durch Verdampfung des Lösungsmittels erhaltene salzsaure Lösung des rohen Produktes wird mit Äther gewaschen, um neutrale Komponenten zu entfernen. Die Ätherwaschlösungen werden verworfen ; die wässerige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Rückstand kon-
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propanol erhalten.
Der unlösliche Niederschlag wird gesammelt und aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei das gereinigte Hydrobromid erhalten wird, welches in Wasser löslich, in Äther und Benzol jedoch unlöslich ist.
Das Hydrochlorid des ox-Diäthylaminoisobutyrophenons wird durch Lösen der freien Base in wasserfreiem Äther und Behandeln der Lösung mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol hergestellt. Das Salz wird gesammelt und aus einer Isopropanol-Äther-Mischung umkristallisiert ; Fp.
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Beispiel 2 : Eine Reaktionsmischung, hergestellt aus 20 g des wie in Beispiel l bereiteten Epoxymethyläthers und 50 ml Di-n-propylamin, wird in einem Druckkessel 24 Stunden unter fortwährendem Schütteln auf 200 C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird dann gesammelt und der Hauptteil des nichtumgesetzten Dipropylamins durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die neutralen Nebenprodukte werden durch Waschen der Lösung mit Äther entfernt. Die wässerige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte ätherische Extrakt wird gewaschen, getrocknet und bis annähernd zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird einer fraktionierten Destallition unterworfen. Nach Entfernung des aus weiterem nicht-umgesetzen Dipropylamin bestehenden Vorlaufes bei 20 mm wird das gewünschte oc-Dipropylaminoisobutyrophenon als bei einer Temperatur von 86 bis 88 C und einem Druck von 0, 1 mm
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umgewandelt.
Beispiel 3 : Eine Reaktionsmischung, hergestellt aus 50 g des wie in Beispiel l bereiteten Epoxymethyläthers und 80 ml Äthylmethylamin, wird in einem Hochdruckreaktionskessel, der mit einer Schütteleinrichtung versehen ist, 20 Stunden auf 200 C erhitzt. Der Reaktionskessel wird dann gekühlt ; nach Entfernung des nicht-umgesetzten Äthylmethylamins und neutraler Nebenprodukte wird der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei man das gewünschte α-Äthylmethylaminoisobutyrophenon erhält; Kp. 78 bis 80 C/0,3mm ;n27,5D=1,5150.
Ein wasserlösliches Citrat des α-Isopropylaminoisobutyryophenons wird durch Mischen methanolischer Lösungen der freien Base und Zitronensäure und anschliessendes Konzentrieren der Mischung auf ein kleines Volumen erhalten.
Das Hydrochlorid des α-Äthylaminoisobutyrophenons wird durch Lösen der freienBase inÄther
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Schütteln auf 200 C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird dann gesammelt und der Hauptteil des nichtumgesetzen Propylmethy1amins durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende Produkt wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Neutrale Nebenprodukte werden durch Waschen der Lösung mit Äther entfernt. Die wässerige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und annähernd bis zur Trockne verdampft.
Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck wird zuerst ein Vorlauf von weiterem nicht-umgesetzem Propylmethylamin und dann das gewünschte a-Propylmethylaminoisobutyrophenon erhalten ; Kp. 86-870 Cf 0, 3 mm ; n = 1, 5077.
Ein wasserlösliches Hydrochlorid wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung von oc-Propyl- methylaminoisobutyrophenon mit einem geringen Überschuss von Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten.
Beispiel 5 : (x-Chlorisobutyrophenon (182, 5 g) wird unter Rühren rasch zu einer unter Rückfluss gehaltenen Lösung von 23 g Natrium in 11 trockenem Äthanol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung weitere 2 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Mischung wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Die Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt den gewünschten Epoxyäthyläther ; Kp. 73-74'C/1 mm ; n2D5 = 1, 4840.
Bei Verwendung von Isopropanol, sek. Butylalkohol und n-Butylalkohol im obigen Verfahren erhält man den korrespondierenden Epoxyisopropyläther mit einem Kp. 80-810 Cf5 mm ; n = 1, 4779
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mit verdünnter Salzsäure 30 Minuten erwärmt. Dies dient dazu, um die Iminoverbindung in das gewünschte Keton umzuwandeln. Die salzsaure Lösung wird gekühlt und mit einer kleinen Menge Äther, der dann verworfen wird, gewaschen. Die wässerige Phase wird dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht und nahezu bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird einer Vakuumdestillation zur Gewinnung des gewünschten α-Isopropylaminoisobutyryophenons unterworfen ; Kp.
97-98 C/1, 2 mm ; Fp. 29, 5-30, 5 C nach Kristallisation aus Petroläther ; nez = 1, 5108 (unterkühlte Flüssigkeit).
Das Hydrochlorid des iX- Isopropy1aminoisobutyrophenons wird hergestellt, indem die freie Base in Äther gelöst und ein Überschuss von isopropanolischer Salzsäure zugegeben wird. Das Produkt wird gesammelt und aus einer Isopropanol-Äther-Mischung umkristallisiert ; Fp. 229-230 C.
Beispiel 6 : Eine aus 50 g des nach Beispiel 1 hergestellten Epoxymethyläthers und 100 ml Äthylamin hergestellte Reaktionsmischung wird in einem Druckkessel 20 Stunden unter fortwährendem Schütteln auf 200" C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird aus dem Reaktionsgefäss entfernt und der Hauptteil des nicht-umgesetzten Äthylamins durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure 30 Minuten erwärmt, worauf die Lösung gekühlt und mit einer geringen Menge Äther gewaschen wird, um neutrale Nebenprodukte zu entfernen. Die wässerige Phase wird mit Natriumhydroxyd alkalisch
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behandelt wird.
Beispiel 7 : α-Äthylaminoisobutyrophenon (191 g, erhalten wie in Beispiel 6) wird zu 125 g 90%iger Ameisensäure unter Kühlung zugegeben. Zu dieser Mischung werden 95 ml 36% ige Formaldehydiösung
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Mischung unter vermindertem Druck eingedampft, bis ein dicker Sirup erhalten wird. Eine wässerige Lösung dieses Produktes wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht und auf ein kleines Volumen konzentriert. Durch Vakuumdestillation des Rückstandes wird oc-Äthylmethyl- aminoisobutyrophenon erhalten ; Kp. 78-80 C/0,3 mm; n27,5D = 1,5150.
Ein wasserlösliches Citrat von oc-Äthylmethylaminoisobutyrophenon wird erhalten, indem methanolische Lösungen der freien Base und von Zitronensäure gemischt und die Mischung auf ein kleines Volumen konzentriert wird.
Ein wasserlösliches Hydrochlorid des α-Äthylmethylaminoisobutyrophenons wird durch Lösen der freien Base in Äther und Zugabe eines Überschusses von Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten.
Beispiel 8 : 205 g α-Propylaminoisobutyrophenon (hergestellt in gleicher Weise, wie in Beispiel l für Epoxymethyläther und n-Propylamin beschrieben) werden unter äusserer Kühlung zu 125 g 90%iger Ameisensäure zugegeben. Dieser Mischung werden 95 ml 36%ige Formaldehydlösung zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Bildung von CO2 aufhört und dann 2 Stunden auf 90-100 C erhitzt. Dann wird die Mischung gekühlt, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure verrührt und unter vermindertem Druck zu einem dicken Sirup eingedampft. Eine wässerige Lösung des Sirups wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit einigen Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Etrakte werden mit Wasser gewaschen, wasserfrei gemacht und auf ein kleines Volumen eingedampft.
Eine fraktionierte Destillation des Rückstandes im Vakuum ergibt oc-Propy1methy1aminoiso- butyrophenon ; Kp. 86-87 C/0, 3 mm ; n == 1, 5077.
Ein wasserlösliches Hydrochlorid wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung des Ge-Propyl- methylaminoisobutyrophenons mit einem geringen Überschuss von Chlorwasserstoff in Isopropanol erhalten.
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das 60 g NaOH enthält, wird allmählich bei etwa 250 C mit einer Gesamtmenge von 160 g Diäthylsulfat behandelt. Die alkalische Reaktionsmischung wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird wasserfrei gemacht und bis zur Trockne destilliert. Eine wirksame Fraktionierung des Rückstandes durch Vakuum-
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1 mm ; n25 =1, 5112.
Das Hydrobromid des x-Diäthylaminoisobutyrophenons wird erhalten, indem eine Lösung der freien Base in wasserfreiem Äther mit einem geringen Überschuss von trockenem Bromwasserstoff in Isopropanol
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behandelt wird. Der unlösliche Niederschlag wird gesammelt und aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei das gereinigte Hydrobromid erhalten wird, welches in Wasser löslich, in Äther und Benzol jedoch unlöslich ist.
Das Hydrochlorid des < x-Diäthylaminoisobutyrophenons wird hergestellt, indem die freie Base in Äther gelöst und die Lösung mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt wird. Das gereinigte Salz mit einem Fp. 151-152 C wird durch Sammeln des rohen Produktes und Umkristallisieren aus einer Isopropanol-Äther-Mischung hergestellt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen K-Aminoisobutyrophenonverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R eine niedrige Alkylgruppe mit wenigstens zwei C-Atomen, vorzugsweise Äthyl, und R2 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise Äthyl, bedeuten, und deren Säureadditionssalzen,
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mit einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R. und R2 obige Bedeutung haben, umgesetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt am Stickstoff alkyliert und/oder in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.
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