CH485681A - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen AminenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher Ph für eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2 Methylphenylgruppe steht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [Federation Proceedings, 23, 198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z.B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika, als auch zur Behandlung von endogenen und athypischen Depressionen Verwendung finden.
Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Muskelkoordination und Beeinflussung der spinalen Reflexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z.B. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.
Besonders hervorzuheben ist das 1-(4-Chlor-phenyl)mercapto-2-propylamin und dessen Salze, welche spezifisch antidepressive Wirkungen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,05 g bis etwa 0,15 g zeigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel PhSCH2CH (CH3FRf, (II) worin R eine Ylidenaminogruppe darstellt, Ro hydrolytisch in die Aminogruppe überführt.
Eine Ylidenaminogruppe ist insbesondere eine Alkylidenamino-, Cycloalkylidenamino- oder Aralkylidenami nogruppe; solche Reste lassen sich z. B. mit sauren Mitteln, wie wässriger oder alkoholischer Salzsäure, in die Aminogruppe umwandeln.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letztere sind Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren. wie Salzsäure.
Bromwasserstoffsäu re, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren. wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mantel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2 Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotion- oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-, 1,2-Äthan-disulfon-. Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalin-sulfon- oder N-Cyclohexyl-sulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure.
Diese, sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z.B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifi zierungszwecken dienen. Salze. welche sich insbesondere für'den letzteren Zweck eignen, sind z.B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z.B. Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin- oder Reineckesäure.
Erhaltene Salze können z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Ionenaustauscher in die freien Verbindungen übergefiihrt werden.
Erhaltene Salze können auch in andere Salze, z.B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Salzes mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium. oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden.
Freie Verbindungen können z.B. durch Behandeln mit Säuren, wie den oben erwähnten Säuren, oder einer Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschlossene Lösungsmittel.
Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z.B. erhaltene Racemate in die optisch aktiven d- und Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, aufgetrennt werden. Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d Weinsäure und P-Weinsäure. sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher-10-sulfonsäure oder Chininsäure.
Erhaltene Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen übergeführt werden, und eine optisch aktive Base kann nach den oben beschriebenen Methoden in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet wird.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten.
Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 5,2g 2-Amino-l-chlorpropanhy- drochlorid und 5,7 g Kaliumcarbonat in 50 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur gerührt und mit 4, 28 g Benzaldehyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der gummiartige Rückstand, enthaltend das 2-Benzalamino I-chlor-propan in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren zu einem Gemisch von 5,8 g 4-Chlorphenylmercaptan und 32 ml einer 5-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung in 100 ml Äthanol gegeben, und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand auf Eis und Wasser ausgegossen und mit Chloroform extrahiert.
Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der halbfeste Rückstand, enthaltend das 1 -(4-Chlorphenylmercapto) -2-benzalamino-propan, wird durch Behandeln mit 10% Der wässriger Salzsäure hydrolysiert und man erhält das l-(4-Chlorphenylmer- capto)-2-aminopropan-hyd rochlorid der Formel
EMI2.1
das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 152 bis 1530 schmilzt.
In analoger Weise kann bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das 1 -(2-Methyl-phenylmercapto)-2-pro- pylamin erhalten werden, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 168 bis 1690 schmilzt.
PATENTANSRPUCH
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin Ph eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2-Methylphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel Ph-S#H-2CH(CH 3-% (11) worin Ro eine Ylidenaminogruppe darstellt, Ro hydrolytisch in die Aminogruppe überführt.
Claims (1)
- UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ylidenaminogruppe durch Hydrolyse mit sauren Mitteln in eine Aminogruppe umwandelt.4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 .(4.Chlorphenyl)-mercapto-2 -propyla min oder Salze davon herstellt.
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