CH480306A

CH480306A - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen

Info

Publication number: CH480306A
Application number: CH1710368A
Authority: CH
Inventors: Damodaran Dr Nair Mohan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1966-06-03
Publication date: 1969-10-31
Also published as: GB1155549A; CH480304A; FR6474M; DE1593800A1; SE330028B; BE699290A; AT280239B; CH485682A; CH480307A; CH485681A; NL6707726A; AT280242B; CH480305A; AT280241B; CH485680A; AT282584B; AT276355B; AT282583B; AT280240B; US3519686A

Description

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher Ph für eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2-Methylphenylgruppe steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA Test [Federation Proceedings, 23, 198 (1964)1 an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z. B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika, als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Verwendung finden.

Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Muskelkoordination und Beeinflussung der spinalen Reflexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z. B. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.

Besonders hervorzuheben ist das 1-(4-Chlor-phenyl)-mercapto-2-propylamin und dessen Salze, welche spezifisch antidepressive Wirkungen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,15 g zeigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel PhCH°CH (CH3)-Ro (11), worin Ro eine Nitrogruppe darstellt, Ro durch Reduktion in die Aminogruppe überfährt.

Eine Nitrogruppe Ro kann durch Reduktion, insbesondere mit nascierendem Wasserstoff oder vorzugsweise mit einem Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in die erwünschte Aminogruppe übergeführt werden.

Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/ oder Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letztere sind Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, 2ipfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-, 2 Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B.

Methansulfon-, Athansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, 1, 2- 22ithan-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naph- thalin-sulfon- oder N-Cyclohexyl-sulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure. Diese sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z. B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifizierungszwecken dienen.

Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z. B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin- oder Reineckesäure.

Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetall- oder Erdalkali- metallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Ionenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden.

Erhaltene Salze können auch in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Salzes mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Ba rium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden.

Freie Verbindungen können z. B. durch Behandeln mit Säuren, wie den oben erwähnten Säuren oder einer Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher, in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschlossene Lösungsmittel.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z. B. erhaltene Racemate in die optisch aktiven d- und l-Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, aufgetrennt werden.

Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d-Weinsäure und l-Weinsäure, sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher-1O-sulfonsäure oder Chininsäure. Erhaltene Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen übergeführt werden, und eine optisch aktive Base kann nach den oben beschriebenen Methoden in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. So können z. B. Ausgangsstoffe der Formel (II), worin Ro für eine Nitrogruppe steht, durch Anlagern von 2-Nitropropen an Thiophenole der Formel PhSH gebildet werden.

Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten.

Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Suspension von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther wird unter Rühren mit einer Lösung von 3 g 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2-nitro-propan in 15 ml Äther versetzt und das Reaktionsgemisch während 16 Stunden gerührt und mit Wasser zersetzt. Die organische Phase wird abdekantiert und mit verdünnter Salzsäure extrahiert; der saure Extrakt wird basisch gestellt, das freie 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2-aminopropan der Formel
EMI2.1
wird in Äther aufgenommen und durch Behandeln mit Chlorwasserstoffgas in Isopropanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther schmilzt das Salz bei 144-1470, nach weiterem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 1530.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 7,3 g 4-Chlorthiophenol, 5 ml 37 % Der wässriger Formaldehydlösung, 3,8 g Nitro äthan und 5 Tropfen Piperidin in 50 ml Äthanol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Der obige Rückstand wird in Äther aufgenommen; die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, und man erhält das 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2-nitropropan bei 115 bis 1300/0,5 mm.

In analoger Weise kann bei Auswahl der geeigneten Ausgangs stoffe das 1-(2-Methylphenylmercapto)-2-pro- pylamin erhalten werden, dessen Hydrochlorid nach Umkristallieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 168-1690 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.2 worin Ph eine 4-Chlorphenyl oder eine 2-Methylphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel Ph-S-CH¯CH (CHs)-Ro (11) worin Ro eine Nitrogruppe darstellt, Ro durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Hydridreduktionsmittel durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(4-Chlorphenyl)-mercapto-2-propylamin oder Salze davon herstellt.