Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur r Herstellung von Piperazinverbindungen der Formel
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worin Ph 4-Methyl-phenyl, R Methyl oder ¯thyl und X 2-Methyl-phenyl, 2-Methoxy-phenyl oder 2-Chlor- phenyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Salze der neuen Verbindungen sind Säureadditions salze, z. B. pharmazeutisch anwendbare SÏureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorEegenden Erfindung zei- gen adrenolytische Effekte und konnen als gefässerwei- ternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie
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und ihre SÏureadditionssalze, ins insbesondere ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureaddhtuonssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Horstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin Ph, R und X die vorher angegebene Bedeutung haben und'Z für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom steht, die Carbonyl-oder Thiocarbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert. Wenn erw nscht, kann ein erhaltenes Salz in freie Verbindung oder eine erhaltene Verbindung in ihr Salz umgewandelt werden.
Reynaudsche Krankheit oder Causalgia, verwendeb wer- den. Die neuen Substanzen wirken auch gegen solche Verbindungen, die einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebenmeren- funkition verwendet werden, da six bel normal funktio- nierender Nebenniere die Ausscheidung von blutdruck- steigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepine- phrin, unterdrücken.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfiindung zeigen auch antiinflammatorische Wir kungen und können deshalb in der Behandlung von Gewebeentzündungen, z. B. Arthritis, anstelle der Corti costeroide, wie Cortison oder Hydrocortison, verwendet werden.
Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigt die Verbindung der Formel Die Überführung einer Carbonylr in eine Methy- lengruppe kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung mit einem geeigneten Aluminiumhy- dridreagens, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines geeigneten L¯sungsmittels, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder gemäss anderen geeigneten Reduktionsmethoden, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupfer-Chrom-Katalysatlo- ren, oder durch elek-trolytische Reduktion, vorgenommen werden. Eine Thiocarbonylgruppe lässt sich in die Methylengruppe, z.
B. durch Behandlung mit einem geeigneten Dasulfurierungsreagens, z. B. Raney-Nickel, überführen.
Die im oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung eines N'-X-Piperazins mit einem 3-Ph-3-OR-Propionsäurehalogenad, z. B.-chlorid, und, wenn erwünscht, Umwandlung der Carbonylgruppe eines N- (3-Ph-3-OR-Propionyl)-N'X-piperazinis, worin Ph, R und X die vorher angegebene Bedeutung haben, in eine Thiocarbonylgruppe, z. B. durch Behand- lung mit Phosphorpentasulfid, hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwend- bare SÏureadditionssalze, in erster Linie solche von anorganischen Säuren, z. B.
Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-,
Schwefel- oder PhosphorsÏure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.
EssigsÏure, PropionsÏure, GlykolsÏure, MalonsÏure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
WeinsÏure, Zitronensauire, Benzoesäure, Zimtsäure,
MandelsÏure, SalicylsÏure, 4-Amino-salicylsÏure,
2-Phenoxy-benzoesÏure, 2-AcetoxybenzoesÏure,
Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B.
MethansulfonsÏure, ¯thansulfonsÏure, 2-Hydroxy-äthansulfonawre, ¯than-1,2-disulfonsÏure, BenzolsulfonsÏure, p-ToluolsulfonsÏure oder Naphtalin-2-sulfonsÏure.
Andere SÏureadditionssalze k¯nnen als Zwischenprodukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von anderen Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendetwerden. Salze, die insbesondere zur Identifizierung hergestellt werden, sind z. B. dieje- nigen von sauren organischen Nitroverbindumgen, z. B.
Pikrin-, Pikrolon- oder FlaviansÏure, oder von Metall komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphor molybden-, Chlorplatin-oder Reineckesäure. Hiervon k¯nnen Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Erhaltene Salze könnenmdie freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhy- droxyd, z. B.
Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, Ammoniak oder mit einem geeignoten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze k¯nnen in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsaliz, z. B. Natrium-, Bariumoder Silbersalz einer SÏure in einem geeigneten Lösungs- mittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich Ast und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher, über- geführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditions- salze durchUmsetzungmitSäuren, z. B. mit den oben genannten Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer SÏure oder mit ihrer L¯sung, oder mit einem geeigneten AnionenauNtauscher, und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Die Mono-oder Polysalze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kri stallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Erhaltene Isomerengemische können in die einzel- nen Isomeren aufgetrennt werden. So kann man z. B. das Gemisch der diastereoisomeren Verbindungen auf Grund von physikochemmschen Unterschieden, z. B.
Löslichkeitsunte-rschieden, z. B. durch frakLionierbe Kri- stallisation, zerlegen. Racemate k¯nnen in die optisch aktiven d- und t-Formen nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten L¯ sungsmittels, mit einer der optisch aktiven Formen einer SÏure mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, auf getrenntwerden.FürdiesenZwecksindinsbesondere die D-Wein- (1-Wein)- und L-Wein-(d-Wein)-sÏuren, ferner die optisch aktiven Formen der ¯pfel-, Mandel-, Campher-10-sulfon- oder ChininsÏure geeignet.
Die erhaltenen Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen und eine optisch aktive Base in ein Säureaddiittionssalz gemäss den oben beschriebenen Methoden übergeführt werden.
Vornehmlich werden solche Ausgangsstoffe verwen det, welche zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Verbindungen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung k¯nnen als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die f r enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 2,0 g 1-[¯-(4-Methyl-phenyl)-¯ Ïthoxy-propionyl]-4-(2-chlor-phenyl)-piperazin in 15 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise zu einer kalten L¯sung von 0,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückiluss gekocht, und nach Abk hlen, mit 0,25 ml Wasser, 0,2 ml 20% iger wϯrige Natriumhydroxydl¯sung und 0,9 ml Wasser, in der angegebenen Reihenfolge versetzt. Das feste Matmal wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der R ckstand destilliert. Man erhÏlt bei 184-186¯/0,04 mm das 1-[3-(4-Methyl-phenyl)-3-Ïthoxy-propyl)-4-(2-chlor phenyl)-piperazin. Sein Hydrochlorid schmiLzt, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 150-152 .
Das, verwendete Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Man erhitzt eine Stunde ein Gemisch von 10,4 g ¯-(4-Methyl-phenyl)-¯-Ïthoxy-propionsÏure und 7 g Thionylchlorid auf dem Dampfbad und entfernt nachher das iiberschüssige Thionylchlorid durch Zusetzung von Benzol und Abdampfen der flüchtigen Bestandteile. Ein Gemisch von 4,7 g des erhaltenen ¯-[4-Methyl-phenyl) ¯-Ïthoxy-propionylchlorids in 100 ml n-Butanol, welches 1 ml Wasser enthält, wird dann mit 4, 0 g 1- (2-Chlor- phenyl)-pipenazin umgesetzt, 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und eingedampft.
Der Rückstand wird mit Ather verdünnt,fiiDtriert,das.Filtrait)zweimal mit Was- ser gewaschen und getrocknet. Man erhÏlt das gew nschte 1-[¯-(4-Methyl-phenyl)-¯-Ïthoxy-propionyl]-4 (2-chlorphenyl)-piperazin.
In analoger Weise k¯nnen auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
1 - [3-Methoxy-3-(4-methyl - phenyl) - propyl]-4-(2methyl - phenyl) - piperazin, Kochpunkt 180 -182¯/ 0,12 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 163 schmilzt ; 4- (2-Chlor-phenyl) - 1-[3 -methoxy - 3 - (4-methyl phenyl) - propyl] - piperazin, Kochpunkt 182-184¯/ 0,05 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Acebon, bei @ 153-155¯ schmilzt ;
1- [3-Athoxy-3- (4-methyl-phenyl-propyl]-4- (2 methoxyphenyl)-piperazin, dessen Ddhydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 186 schmilzt ;
4-(2-Methoxy-phenyl) -1-[3-methoxy - 3 - (4-methylphenyl) - propyl]-piperazin-dihydrochlorid, welches nach UmkDistaHisation ams. Aceton, bai 175-177 schmfilzt ;
1 -[3-¯thoxy-3-(4-methyl-phenyl) - propyl]-4-(2-me thyl-phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid nach Um kmstallisation aus Athanol bei 164-166 schmilzt.