Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinverbindungen der Formel
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worin Ph 4-Methyl-phenyl, R Methyl oder Athyl und X 2-Methyl-phenyl, 2-Methoxy-phenyl oder 2-Chlorphenyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Salze der neuen Verbindungen sind Säureadditions- salze, z. B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen adrenolytische Effekte und können als gefässerwei- ternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen wirken auch gegen solche Verbindungen, die einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei normal funktionierender Nebenniere die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen auch antiinflammatorische Wirkungen und können deshalb in der Behandlung von Gewebeentzündungen, z. B.
Arthritis, anstelle der Corti- costeroide, wie Cortison oder Hydrocortison, verwendet werden.
Besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften zeigt die Verbindung der Formel
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und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharma zeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N- (3-Ph-3-OR-Propyl)-N'-X-äthylendiamin der Formel
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worin Ph, R und X die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Athylenglykols der Formel
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worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene Verbindung in ihr Salz umgewandelt werden.
In den Ausgangsstoffen der Formel IV steht Y vorzugsweise für ein Halogenatom, insbesondere ein solches mit einem Atomgewicht zwischen 35 und 80, wie für ein Chloratom oder Bromatom.
Die sich in der Reaktion bildende Säure kann vorzugsweise mit einem Uberschuss an dem genannten Äthylendiamin der Formel III oder mit einem anderen basischen Mittel, wie Natriumacetat oder Kaliumcarbo- nat, neutralisiert werden. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann ein Ausgangsstoff der Formel III z. B. durch Umsetzung eines lithylendiamin der Formel HsN-CHz-CH2-NH-X V worin X die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines 3-OR-3-Ph-Propanols, worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, z. B. mit einem 3-OR-3-Ph-Propyl-halogenid, wie -chlorid, hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Säureadditionssalze, z. B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze, in erster Linie solche von anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Brom- wasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-oder Phosphorsäure, aber auch von organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydr oxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Sipfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z.
B. Methansulfonsäuren, Athansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Athan-1, 2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von ande- ren Salzen, aber auch zur Identifizierung, verwendet werden. Salze, die insbesondere zur Identifizierung herge- stellt werden, sind z. B. diejenigen von sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren, z. B.
Phosphorwolfram-, Phosphormolybden-, Chlorplatinoder Reineckesäure. Hiervon können Mono-oder Polysalze gebildet werden.
Erhaltene Salze können in die freien Basen, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem Metall- carbonat, z. B. Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, Ammoniak oder mit einem geeigneten Hydroxylionaustauscher, umgewandelt werden.
Erhaltene Salze können in andere Salze, z. B. durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, z. B. Natrium-, Bariumoder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem das gebildete neue Salz unlöslich ist und deshalb aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher, übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. mit den oben genannten Säuren, z. B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher, und Isolierung des gewünschten Salzes, umgewandelt werden. Die Mono-oder Polysalze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Erhaltene Isomerengemische können in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. So kann man z. B. das Gemisch der diastereoisomeren Verbindungen auf Grand von physiko-chemischen Unterschieden, z. B. Löslich- keitsunterschieden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, zerlegen. Racemate können in die optisch aktiven d-und 1-Formen nach bekannten Methoden, z. B. durch Behandlung der racemischen Verbindung, vorzugsweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, mit einer der optisch aktiven Formen einer Säure mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, aufgetrennt werden.
Für diesen Zweck sind insbesondere die D-Wein (1-Wein)-und L-Wein-(d-Wein)-säuren, ferner die optisch aktiven Formen der Äpfel-, Mandel-, Campher-10- sulfon-oder Chininsäure geeignet. Die erhaltenen Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen und eine optisch aktive Base in ein Säure- additionssalz gemäss den oben beschriebenen Methoden übergeführt werden.
Vornehmlich werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Verbindungen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 1, 1 g N- [3- (4-Methyl-phenyl)-3- äthoxy-propyl]-N'-(2-chlor-phenyl)-äthylendiamin und 0,6 gr Athylenbromid in 5 ml n-Butanol, welches eine Spur Wasser enthält, wird 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Ather aufgenommen, die Lösung filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, und man erhält bei 184-186 /0, 04 mm das 1- [3- (4-Methyl-phenyl)-3-äthoxy-propyl]-4-(2-chlor- phenyl)-piperazin, welches in sein Dihydrochlorid umgewandelt wird.
Das Produkt schmilzt, nach Umkristalli- sation aus Aceton, bei 150-152 .
Das verwendete Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Ein Gemisch von 13,0 g N- (4-Methyl-phenyl)- äthylendiamin und 2,2 g 3- (2-Chlor-phenyl)-3-äthoxy- propyl-chlorid in 50 ml Athanol wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in wässrigem Natriumhydroxyd aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das N- [3- (4-Methyl-phenyl)-3- äthoxy-propyl]-N'-(2-Chlor-phenyl)-äthylendiamin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
In analoger Weise können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 1- [3-Methoxy-3- (4-methyl-phenyl)-propyl]-4- (2- methyl-phenyl)-piperazin, Kochpunkt 180-182 /0, 12 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 163 schmilzt ;
4- (2-Chlor-phenyl)-1- [3-methoxy-3- (4-methyl phenyl)-propyl]-piperazin, Kochpunkt 182-184 /0, 05 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 153-155 schmilzt ;
1- [3-Athoxy-3- (4-methyl-phenyl)-propyl]-4- (2methoxy-phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Aceton, bei 186 schmilzt ;
4- (2-Methoxy-phenyl)-1- [3-methoxy-3- (4-methyl- phenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Aceton, bei 175-177 schmilzt ; 1- [3-Äthoxy-3- (4-methyl-phenyl)-propyl]-4- (2methyl-phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 164-166 schmilzt.