AT225187B

AT225187B - Verfahren zur Herstellung neuen Methylidenverbindungen

Info

Publication number: AT225187B
Application number: AT964960A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-12-24
Filing date: 1960-12-23
Publication date: 1963-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-carbonsäure-N'- [5-Nitro- furyl- (2) -methyliden]-hydraziden der allgemeinen Formel :
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worin Py einen gegebenenfalls substituierten, mit einem Ringkohlenstoffatom an die Carboxylgruppe gebundenen Pyrazolrest darstellt, und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, gegebenenfalls ihren Salzen bzw. quaternären Ammoniumderivaten.

In den neuen Verbindungen befindet sich die Carbonsäurehydrazidgruppe vorzugsweise in einer der Stellungen 3-5 des Pyrazolkernes, vor allem in 4-Stellung. Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein. Insbesondere der Pyrazolkern kann weitere Substituenten aufweisen, insbesondere kann er N-substituiert sein, z. B. durch unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische, alicyclischaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkyl- oder
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Phenylreste. Als heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem einkernige in Frage, wie Pyridylreste.

Als Substituenten der genannten aliphatischen Reste sind besonders freie oder substituierte Oxy-,
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N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopropyl-, Butyl-, Di-butyl-aminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, z. B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Oxyäthylpiperazinogruppe.

Weitere Substituenten, die für die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod.

Die alicyclischen Reste können vor allem niedere Alkylreste tragen.

Aromatische oder heterocyclische Reste mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten freien oder substituierten Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, aber auch Alkyl- oder Alkylendioxy-, Nitrooder freie oder abgewandelte Carboxylgruppen aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können.

Substituenten an Ring-C-Atomen des Pyrazolringes sind vor allem Aminogruppen, wie die Aminooder eine Acylaminogruppe, z. B. eine niedere Alkanoyl-, Benzoyl- oder Phenylalkanoylgruppe oder niedere Alkyl- oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können.

Schliesslich können die neuen Verbindungen z. B. auch noch am Hydrazid-Stickstoff Substituenten tragen, vor allem einen der genannten substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffreste, besonders Alkyl.

Quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem die Alkyl- oder Benzylammoniumverbindungen tertiärer Basen.

Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt :
Pyrazolcarbonsäuren der Formel :
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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken.

Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden oder Amoeben. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei Streptokokken-, Staphylokokken-, oder Protozoen-Infektionen bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harn-desinfizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.

Besonders wertvoll sind Pyrazol-Verbindungen der genannten Art, in denen der Pyrazolkern N-unsubstituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazid- gruppe an einem C-Atom noch eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, und vor allem Verbindungen der Formeln :
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und ihrer Salze, worin-N=B eine niedere Dialkylaminogruppe, Morpholin-, Piperazin-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe betrifft, n für 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, vor allem des 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-carbonsäure-N'- (5-nitto-2-furfuryliden)-hydrazids der Formel :

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(ss-DimethyIamino-äthyl)-3-amino-pyrazoI-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazids und seiner Salze.

Die neuen Verbindungen werden gewonnen, indem man Pyrazol-carbonsäure-hydrazide mit 5-Nitrofuran- (2)-aldehyd-verbindungen, speziell 5-Nitro-furan-2-aldehyd, zum Hydrazon kondensiert. Diese Kondensation wird ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen, wobei die Aldehydgruppe auch in reaktionsfähig abgewandelter Form vorhanden sein kann. So lassen sich z. B. Acetale, Thioacetale, Oxime, bisulfit verbindungen oder Acylate der Carbonylverbindung verwenden.

In den neuen Verbindungen können in üblicher Weise weitere Substituenten eingeführt und bzw. oder vorhandene Substituenten abgewandelt oder ausgetauscht oder durch Wasserstoff ersetzt werden. So lässt sich z. B. ein austauschfähiges Halogenatom in üblicher Weise durch eine freie oder substituierte Aminogruppe ersetzen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. So kann man z. B. entsprechende Pyrazol-carbonsäure-N'methyliden-hydrazide mit den 5-Nitro-furan-2-aldehyd-verbindungen in Gegenwart von Säuren umsetzen, wobei intermediär die freien Hydrazide entstehen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.

Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quaternären Verbindungen verwendet werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Hydroxy-oder 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazide, die in 1-oder 2-Stellung durch Alkyl, Aminoalkyl, vorzugsweise sek. oder tert. Aminoalkyl, Hydroxyalkyl oder einen Chlorphenylrest substituiert sind, und ihre Salze sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. Sie werden in üblicher Weise, z. B. durch Umsatz der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Hydrazin erhalten.
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Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z. B.

Alkalimetallhydroxyden oder - carbonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat oder erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure,

4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon- säure oder Sulfanilsäure oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.

Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären Aminogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, speziell durch Umsatz mit Alkyloder Benzylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid,-bromid oder -jodid, Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Quaternäre Ammoniumsalze können auch in die Ammoniumhydroxyde, z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, z. B. orale, oder perenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln, gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen Streckmitteln Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

. Beispiel l : Eine-Lösung von 14, 1 g 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid und 15 g 5-Nitro- furan-2-aldehyd in 300 cm3 Äthanol wird während 3 h zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. 3-Amino- pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid der Formel :
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wird so in gelben Kristallen vom F. 240 (Zers. ) erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid wird wie folgt hergestellt : 15, 5 g 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 20 g Hydrazinhydrat werden zusammen während 5 h in einem Bade von 1200 erhitzt. Man lässt erkalten und kristallisiert den Rückstand aus viel siedendem Äthylalkohol. 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid der Formel :
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 221-2220 erhalten.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 13, 9 g 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- hydrazid-hydrochlorid in 250 cm3 90%igem wässerigem Äthanol gibt man eine Lösung von 7, 05 g 5-Nitro- furan-2-aldehyd in 80 cm3 abs. Äthanol und kocht während 35 min am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab.

Man erhält so das 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4- carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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zid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt : 25, 4 g 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 75 cm3 Hydrazinhydrat während 6 h auf 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid der Formel :
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vom F. 143-145 .

11, 7 g dieser Base werden in 50 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit 34,4 cm3 1,42-n äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei sich das Hydrochlorid des 2-((ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazids vom F. 189-1910 ausscheidet.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 8, 7 g 2-(ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid-hydrochlorid, gelöst in 600 cm3 90%igem wässerigem Äthanol, gibt man eine Lösung von 4, 23 g 5-Nitro-furan-2-aldehyd in 60 cm3 Äthanol und kocht während 35 min am Rückfluss. Man lässt unter Rühren abkühlen und nutscht dann die Kristalle ab. Man erhält so das 2- (ss-Piperidino-äthyl)-3-amino- pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 250 (Zers. ).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazidhydrochlorid wird wie folgt erhalten : 53, 2 g 2-(ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 150 g Hydrazinhydrat während 6 h in einem Bad von 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so das 2-(ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-4-carbonsäure-hydrazid der Formel :
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vom F. 183-184 o.

16 g der obigen Base werden in 150 cm3 Äthanol warm gelöst und mit 44, 8 cm3 1, 42-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht. Man erhält so das Hydrochlorid
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vom F. 193-196 o.

Die hier und in den vorangehenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendeten 2-substituierten 3Amino-pyrazole werden wie folgt erhalten : a) Eine Lösung von 15, 2 g 2-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol in 150 cm3 Thionylchlorid wird während 2 h auf 50-60'erhitzt. Man dampft im Vakuum vom Thionylchlorid ab, versetzt den Rückstand mit Eis-Wasser und stellt mit l-n. Natronlauge auf pH 8. Es wird hernach von dem ausgefallenen Niederschlag abgenutscht und dieser aus Äthanol umkristallisiert. 2-(ss-Chlor-äthyl)-3-amino-4-cyanpyrazol wird so in gelben Kristallen vom F. 154-155 erhalten. 170 g davon werden mit 515 cm3 Diäthylamin 11/2 h im geschlossenen Gefäss auf 100 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.

Als unlöslicher Anteil erhält man das 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3amino-4-cyan-pyrazol der Formel :

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vom F. 108-109 .

103 g 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol und 80 cm3 konz. Schwefelsäure in 1, 6 1 absolutem Äthanol werden im Autoklaven während 3 h auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, giesst den Rückstand auf eine gekühlte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Äther. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes erhält man das 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxypyrazol der Formel :
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vomKp. : 139-141 . b) 170 g 2- (ss-Chlor-äthyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 800 cm3 Piperidin 11/2 h auf dem Wasserbad erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.

Als unlöslichen Anteil erhält man das 2-(ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol der Formel :
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das nach Umkristallsieren aus Alkohol bei 137, 5-138, 5 schmilzt.
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abs. Alkohol werden im Autoklaven während 3 h auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, giesst den Rückstand auf eine gekühlte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Äther. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 2-(ss-Piperidino-äthyl)-3-aino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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das nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 86-870 schmilzt. c) 136 g 2- (ss-Chlor-äthyl) -3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 480 cm3 Morpholinolh auf dem siedenden Wasserbad erwärmt.

Anschliessend dampft man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Der unlösliche Anteil wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(ss-Morpholino- äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
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vom F. 123-124 o.

98 g 2-(ss-Morpholino-äthyl)-3-amino-4-cyano-pyrazol und 71 cm3 konz. Schwefelsäure in 1, 55 I abs. Äthanol werden im Autoklaven während 3 h auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, giesst den Rückstand auf eine gekühlte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mehrmals mit Äther. Man dampft die Ätherlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Äther-Petroläther um. Man erhält so das 2-(ss-Morpholino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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vom F. 60-63 .

Durch Lösen in Äthanol und Versetzen mit äthanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 232-234 o.

53, 6 g 2- (ss-Morpholino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 150 g Hydrazinhydrat 6 h auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so das 2- (ss-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4- carbonsäure-hydrazid der Formel :
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vom F. 193-194'.

10, 16 g dieser Base werden in 220 cm3 Äthanol gelöst und mit 28, 2 cm31, 42-n. äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei sich das Hydrochlorid des 2-(ss-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazids vom F. 228-2300 ausscheidet.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 9, 1 g 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid und 7, 5 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 150 cm Äthanol wird während 3 h zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel Äthanol umkristallisiert.

2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid der Formel :
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folgt hergestellt : 39, 4 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 40 cm3 Hydrazinhydrat werden zusammen während 5 h in einem Bade auf 1200 erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trocken ein und kristallsiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester. 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid der Formel :
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 152-153 erhalten.

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wird so in gelben Kristallen vom F. 247-2490 erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete l-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid wird wie folgt hergestellt :
39, 4 g 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 40 cm3 Hydrazinhydrat werden zusammen während 6 h in einem Bade auf 120 erhitzt. Man lässt erkalten und kristallisiert den Rückstand aus viel siedendem Äthylalkohol. l-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid der Formel :
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 146-1480 erhalten.

Beispiel 7 : 15 g 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-hydroxy-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 75 cm3 wasserfreiem Hydrazin 5 h auf 1100 erwärmt. Das Reaktionsgemisch dampft man hierauf im Wasserstrahlvakuum bei 800 ein und löst den Rückstand in 50 cm Wasser. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird aufs 1 gestellt. Zu der sauren Lösung gibt man 10 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 40 cm3 Alkohol, worauf ein voluminöser gelber Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgenutscht und mit 400 cm3 90%igem Methanol ausgekocht.

Nach dem Abfiltrieren der ungelösten Anteile lässt man erkalten und erhält das Hydrat des 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-hydroxy-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorids der Formel :
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wie folgt hergestellt :
50 g Äthoxymethylenmalonester und 40 g ss-Diäthylaminohydrazin werden in 75 cm3 Äthanol während 5 h zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsprodukt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid-Diäthyläther um, wobei das 2-(ss-Diäthylamino-äthyl)-3-hydroxy-4-carbäthoxypyrazol der Formel :
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in Kristallen vom F. 1550 erhalten wird.

Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 5 g 2-(p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid in 100 cm3 kochendem Äthanol gibt man 3 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 20 cm3 Äthanol und erwärmt 30 min zum Sieden. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und aus Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Man erhält das 2-(p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furiuryliden)-hydrazid der Formel :

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in gelben Kristallen vom F. 257 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid wird wie folgt hergestellt :
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7 h auf 1200 erhitzt. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird aus Dimethylformamid- Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid der Formel :
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in weissen Kristallen vom F. 236 .

Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 9, 1 g 2-(ss-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid in 350 cm3 90%igem Äthanol gibt man 4, 23 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 60 cm3 Äthanol und kocht 35 min am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab.

Man erhält so das 2-(ss-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5nitro-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 170 (Zers. ).
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hydrazid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt :
170 g 2- (ss-Chloräthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 690 cm3 Hexamethylenimin während 11/2 h auf 100'erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein, reibt den Rückstand mit Wasser an, nutscht die Kristalle ab und kristallisiert aus Methanol um.

Man erhält so das 2- (ss-Hexa- methylenimino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
EMI9.6
vom F. 105-106 o.

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der Formel :
EMI10.2
16, 4 g dieser Base werden in 10 cm3 Äthanol gelöst, mit 36, 4 cm3 1, 61-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird stark eingeengt und dann mit Diäthyläther versetzt, worauf sich das Hydrochlorid vom F. 172-1740 ausscheidet.

67 g rohes 2-(ss-hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 180 cm3 Hydrazinhydrat während 81/2 h auf 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Man erhält so das 2-(ss-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4carbonsäure-hydrazid der Formel :
EMI10.3
vom F. 166-167 .

Zu 35 g dieser Base in 250 cm3 Äthanol gibt man 82 cm3 1, 61-n äthanolischer Salzsäure, worauf sich das Hydrochlorid vom F. 186-1880 ausscheidet.
EMI10.4
hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 228 (Zers. ).

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(ss-Isopropylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt :
70 g 2- (ss-Chlor-äthyl) -3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 280 cm3 Isopropylamin während 11/2 h auf 1000 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.

Als unlöslichen Anteil erhält man das 2-(ss-Isopropylamino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
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Dieses versetzt man mit 250 cm3 abs. Äthanol, filtriert von wenig Unlöslichem ab und versetzt das Filtrat mit äthanolischer Salzsäure bis PH 4. Aus der Lösung kristallisiert sofort das 2- (ss-Isopropyl- amino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol-hydrochlorid vom F. 275-276 o.

58 g rohes 2-(ss-Isopropylamino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol und 80 cm3 konz. Schwefelsäure in 1, 8 I abs. Äthanol werden im Autoklaven 3 h auf 1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, gibt zum Rückstand 250 cm3 Wasser und 250 g Natriumbicarbonat und extrahiert mit Chloroform. Das aus der eingedampften Chloroformlösung erhaltene rohe 2- (ss-Isopropylamino- äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird mit 165 cm3 Hydrazinhydrat während 6 h auf 1300 erhitzt.

Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgenutscht und in Äthanol gelöst. Man stellt die Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf PH = 6, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie zweimal aus 95%igem Äthanol um. Man erhält so das 2-(ss-Isopropylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 174-177 .

Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 11, 73 g 2-(ss-Methylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid in 1000 cm3 90%igem wässerigem Äthanol gibt man eine Lösung von 7, 05 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 40 cm3 abs. Äthanol und kocht während 35 min am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so das 2-(ss-Methylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol- 4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
EMI11.2
vom F. 235 (Zers. ).
EMI11.3
drazid-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt :
85 g 2-(ss-Chlor-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol werden mit 250 cm3 Methylamin 11/2 h im geschlossenen Gefäss auf 1000 erhitzt. Anschliessend dampft man zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand im Autoklaven mit 80 cm3 konz.

Schwefelsäure und l, 6 1 abs. Äthanol während 3 h auf 140 . Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, gibt zum Rückstand 250 cm3 Wasser und 250 g Natriumbicarbonat und extrahiert mehrmals mit Äther. Aus der eingedampften Ätherlösung erhält man rohes 2-(ss-Methylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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Durch Lösen in Äthanol und Versetzen mit äthanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 163-166 .

53 g des oben erhaltenen rohen 2-(ss-Methylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazols werden mit 190 cm3 Hydrazinhydrat während 6 h auf 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Äthanol nach. Man erhält so rohes 2- (ss-Methylamino-äthyI)-3- amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid der Formel :
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30, 8 g dieses Hydrazids werden in 600 cm3 Äthanol und 100 cm3 Wasser suspendiert und die Mischung mit 72,3 cm3 2,15-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit wenig Äthanol an, nutscht die Kristalle ab und erhält so das 2-(ss-Methylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol- 4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid vom F. 212-215 o.

Beispiel 12 : Zu einer Lösung von 12, 4 g 2-(ss-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid in 180 cm3 90%igem wässerigem Äthanol gibt man 7, 05 g 5-Nitrofuran-2aldehyd in 40 cm3 abs. Äthanol und kocht während 35 min am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und erhält so das 2- (ss-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäureN'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 279 (Zers. ).
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senen Gefäss auf 1000 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, reibt den Rückstand mit 2-n. Natronlauge an, nutscht die Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach.

Man erhält so das 2- (ss-Dimethyl- amino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel :
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vom F. 121-123 . Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester-Petroläther steigt der F. auf 125 bis 1260.

95 g 2-(ss-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol und 80 cm3 konz. Schwefelsäure in 1, 61 abs. Äthanol werden im Autoklaven während 3 h auf1400 erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft
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4-carbäthoxy-pyrazol wird mit 210 cm3 Hydrazinhydrat während 6 h auf 1300 erwärmt. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab und wäscht mit Äthanol nach. Die so erhaltenen Kristalle werden in 2, 5 1 abs. Äthanol gelöst und mit 243 cm3 0, 95-n. äthanolischer Salzsäure versetzt. Man engt die Lösung auf zirka 1, 5 1 ein, worauf sich das 2-(ss-Dimethylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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vom F. 198-2000 ausscheidet.

Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 10, 5 g 2- (ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbon- säure-hydrazid-hydrochlorid in 400 cm3 90%igem Äthanol gibt man 5, 65 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in 40 cm3 abs. Äthanol und kocht während 35 min am Rückfluss. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so das 2-(ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5nitro-2-furfuryliden) -hydrazid-hydrochlorid der Formel :

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Dieses wird in abs. Äthanol aufgekocht, wenig Ungelöstes trennt man ab und gibt alkoholische Salzsäure bis PH 3, 5 zu, worauf sich das Hydrochlorid des 2-(ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-4-cyanpyrazols vom F. 267-2680 ausscheidet.

73 g rohes 2-(ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-4-cyan-pyrazol und 60 cm3 konz. Schwefelsäure in 1, 35 1 abs. Äthanol werden im Autoklaven während 3 h auf 140'erhitzt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, gibt zum Rückstand 200 cm3 Wasser und 190 g Natriumbicarbonat und extrahiert mit Chloroform. Aus der eingedampften Chloroformlösung erhält man rohes 2- (ss-nPropylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel :
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Dieses Rohprodukt löst man in abs. Äthanol, gibt äthanolische Salzsäure bis PH 3 zu und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, wenig Unlösliches filtriert man ab und engt die klare Lösung wieder ein.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol-Diäthyläther um und erhält so das Hydrochlorid des 2-(ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazols vom F. l48-15lo.

72 g rohes 2- (ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 225 cm3 Hydrazinhydrat während 6 h auf 1300 erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab, gibt Äthanol hinzu und trennt die darin unlösliche Schicht ab. Die überstehende alkoholische Schicht wird filtriert und mit äthanolischer Salzsäure auf PH 7, 5 gestellt. Die Lösung wird nun etwas eingeengt, worauf sich das 2-(ss-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-4-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid-hydrochlorid der Formel :
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 192-1940 schmilzt.
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wird so in gelben Kristallen vom F. 236-237 (Zers. ) erhalten.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-ss-Hydroxymethyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid wird wie folgt hergestellt :
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9sammen während 6 h in einem Bade von 1200 erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylalkohol. 2-ss-Hydroxymethyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- hydrazid der Formel :
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 236-2370 erhalten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Py einen gegebenenfalls substituierten, mit einem Ringkohlenstoffatom an die Carboxylgruppe gebundenen Pyrazolrest darstellt, und R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazol-carbonsäure-hydrazide mit 5-Nitrofuran- (2)-aldehyd- verbindungen zu den Hydrazonen kondensiert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen weitere Substituenten einführt und bzw.

oder vorhandene Substituenten abwandelt oder austauscht oder durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Basen in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen oder andere Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Pyrazolkern N-unsubstituierte oder N-substituierte Pyrazol-carbonsäure-hydrazide, worin der Pyrazolkern ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe noch an einem C-Atom eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, mit 5-Nitrofuran-2aldehyd-verbindungen umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln : EMI14.5 EMI14.6 R,---CO-NH-NH,,rest, wobei die Alkylenketten 2-4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest steht, und Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt oder entsprechende 3-Acyl- amino-verbindungen mit 5-Nitro-furan-2-aldehyd-verbindungen umsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel : <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 worin-N=B eine niedere Dialkylamin-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe darstellt, n für die Zahlen 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit 5-Nitro-furan-2aldehyd-verbindungen umsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (ss-Diäthylamino- äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid mit einer 5-Nitro-furan-2-aldehyd-verbindung umsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (ss-Dimethylamino- äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-hydrazid mit einer 5- Nitro-furan- 2-aldehyd-verbindung umsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (ss-Hexamethylenimino- äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäurehydrazid mit einer 5-Nitro-furan-2-aldehyd-verbindung umsetzt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man N'-Methyliden-derivate der Pyrazo1carbonsäurehydrazide in Gegenwart von Säuren mit einer 5-Nitro-furan-2-aldehyd-verbindung umsetzt.