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Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-carbonsäure-N'-tS-nitrofuryl- - (2)-methyliden]-hydraziden der allgemeinen Formel :
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worin Py einen gegebenenfalls substituierten, mit einem Ringkohlenstoffatom an die Carboxylgruppe gebundenen Pyrazolrest darstellt, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, gegebenenfalls ihren Salzen bzw. quaternären Ammoniumderivaten.
In den neuen Verbindungen befindet sich die Carbonsäurehydrazidgruppe vorzugsweise in einer der Stellungen 3 - 5 des Pyrazolkernes, vor allem in 4-Stellung. Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein. Insbesondere der Pyrazolkern kann weitere Substituenten aufweisen, vor allem kann er N-substituiert sein, z. B. durch unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische, alicyclischaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, Cyc1oal- kyl-oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, Cycloalkyl- oder-alkenyl-alkylreste, wie Cyclopentyl - oder Cyclohexenylmethyl -, -äthyl-
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Aralkyl-oderAls Substituenten der genannten aliphatischen Reste sind besonders freie oder substituierte Oxy-, Mercapto-oder Aminogruppen zu nennen, worin die Substituenten vorzüglich aliphatischer Natur sind, z. B. niedere Alkoxy-, Al'ylmercapto- oderMono-oder Di-alkyl-oder-cycloalkyl-aminogruppen, Alkylen-,.
Oxaalkylen-, Azaalkylen-oderThiaalkylenaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-oder Hexyl-oxy-oder-mercaptogruppen, Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopropyl-, Butyl-, Di-butyl-aminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino- oderPiperazinogruppen, z. B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Oxy- äthyl-piperazinogruppe.
Weitere Substituenten, die für die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod.
Die alicyclischen Reste können vor allem niedere Alkylreste tragen.
Aromatische oder heterocyclische Reste mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten freien oder substituierten Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, aber auch Alkyl- oder Alkylendioxy-,
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Nitro- oder freie oder abgewandelte Carboxylgruppen aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können. Substituenten anRing-C-Atomen desPyrazolringes sind vor allem Aminogruppen, wie die Amino- oder eine Acylaminogruppe, z. B. eine niedere Alkanoyl-, Benzoyl- oder Phenylalkanoylaminogruppe oder niedere Alkyl- oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können.
Schliesslich können die neuen Verbindungen z. B. auch noch am Hydrazid-Stickstoff Substituenten tragen, vor allem einen der genannten substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffreste, besonders Alkyl.
Quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem die Alkyl- oder Benzylammoniumverbindungen tertiärer Basen.
Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt :
Pyrazolcarbonsäuren der Formel :
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reste stehen und X. und X5 Wasserstoff, Amino-, Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken.
Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden oder Amöben. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei Streptokokken-, Staphylokokken- oder Protozoen-Infektionen bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harn-desinfizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Besonders wertvoll sind Pyrazol-Verbindungen der genannten Art, in denen der Pyrazolkern N-unsub- stituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe
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weisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest, und Rl für Wasserstoff oder einen niederen Al- kylrest. Die tert. Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkylamino- oder Alkylen-, Oxaalkylen- oder Azaalkylenaminogruppe, besonders dieDimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino-, Piperazino-oder N-Alkylpiperazinogruppe ; die Phenyl- oder Benzylreste mögen niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-, Alkylendioxygruppen und bzw. oder Halogenatome tragen.
Die Acylreste sind vor allem niedere Fettsäure- oder Benzoesäurereste.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel :
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worin-N = Beine niedere Dialkylaminogruppe, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe betrifft, n für 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Salze, vor allem
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(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazidsderFojniel :-2-furfuryliden)-hydrazids und seiner Salze.
Die neuen Verbindungen werden gewonnen, indem man Pyrazol-carbonsäure-N-R-N'- [. furyl- (2)-me- thylidenj-hydrazide in der 5-Stellung des Furanringes nitriert. Die Nitrierung wird vorzugsweise unter schonenden Bedingungen, z. B. bei niederer Temperatur und in Lösungsmitteln wie Eisessig oder Essigsäu- reanhydrid oder Gemischen davon durchgeführt. Gegen Nitrierung empfindliche Gruppen, wie Aminogruppen, werden dabei zweckmässig vorher geschützt, z. B. durch das erwähnte Lösungsmittel acyliert und, wenn erwünscht, nachher wieder in üblicher Weise durch Hydrolyse freigesetzt.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnung-, Kondensations- oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quaternären Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z. B. Alkalimetallhydroxyden oder -car- bonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat oder erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren. beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oderSulfanilsäure oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären A minogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, speziell durch Umsatz mit Alkyl- oder
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in dieAmmoniumhydroxyde, z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere be- kannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln Verwendung finden.-
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Zu 28, 5 cm3 konz. Schwefelsäure, die auf 0 - 50 gekühlt wird, gibt man sukzessive 5,8 g 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-carbonsäure- (furfuryliden-hydrazid). Zu dieser Lösung lässt man unter Rühren bei einer Temperatur von -2 bis -50 innerhalb 60 min eine Mischung von 1,72 cm3 konz. Salpetersäure und 3, 42 cm3 konz. Schwefelsäure zutropfen. Anschliessend giesst man die Reaktionslösung auf Eis-Wasser, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und nimmt sie in Alkohol auf.
Nach Einengen der alkoholischen Lösung auf die Hälfte trennt man die ausgefallenen Kristalle ab und engt das Filtrat weiter ein, worauf sich 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-(5-nitro-furfuryliden-hydrazid) vom F. 242-243 ausscheidet.
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Ausgangsstoff verwendete 2 -Isopropyl-3 -amino -pyrazol-4-carbonsäure - (furfuryliden-hydrazid)abs. Alkohol während 35 min am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält so das 2-Isopropyl-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-(furfuryliden-hydrazid) der Formel :
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vomF. 199 -2000.
In ähnlicher Weise erhält man : aus3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure-N*- (2-furfuryliden)-hydrazid3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure- - N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid. F. 2400 (Zers.) ;
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aus 2 (ss-Morpholino-athyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N*-(2-furfuryliden)-hydrazid 2- (ss-Morpholino-äthyl)-3-aminopyrazol-4-carbonsäure-N*-(5-nitro-2'-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 193-196 ) ; aus2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (2-furfuryliden)-hydrazid2-Isopropyl-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid.
F. 242 243 (Zers.) ;
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l-Isopropyl-3 -amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'- (2 -furfuryliden) -hydrazid l-Isopropyl-3 -amino-2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-hydroxy-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 159-162 ) ;
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(2-furfuryliden)-hydrazid 2- (p-Chlor-2- (ss-Methylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid[Hydrochlorid F. 2350 (Zers.)3;
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- n- Propylamino- äthyl) - 3- amino- pyrazol- 4- carbonsäure- Nt - (2- furfuryliden) - hydrazid1.
Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Py einen gegebenenfalls substituierten, mit einem Ringkohlenstoffatom an die Carboxylgruppe ge- bundenen Pyrazolrest darstellt, und R einen gegebenenfalls durch freie oder aliphatisch substituierte Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolcarbonsäure-N-R-N'- [furyl- (2)-methyliden]-hydrazlde in der 5-Stellung des Furanringes nitriert und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Basen zu N-Alkyl-oder
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erhaltene Salze in die freien Basen oder andere Salze überführt.