Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol - carbonsäure - N'- [5- nitrofuryl-(2)- methyliden]-hydraziden und ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten.
In den neuen Verbindungen befindet sich die Carbonsäurehydrazidgruppe vorzugsweise in einer der Stellungen 3-5 des Pyrazolkernes, vor allem in 4-Stellung. Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein.
Insbesondere der Pyrazolkern kann weitere Substituenten aufweisen, insbesondere kann er N-substituiert sein, z. B. durch unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie nieder gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylme thyl-, -äthyl-, -vinyl-, oder -propyIreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste.
Als heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem einkernige in Frage, wie Pyridylreste.
Als Substituenten der genannten aliphatischen Reste sind besonders freie oder substituierte Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen zu nennen, worin die Substituenten vorzüglich aliphatischer Natur sind, zum Beispiel niedere Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Mono- oder Dialkyl- oder -cycloalkylaminogruppen, Alkylen, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexyl oxy- oder -mercaptogruppen, Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Diäthyl-, Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopropyl-, Butyl-, Dibutylaminogruppen, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppen, z. B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.
Weitere Substituenten, die für die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod.
Die alicylischen Reste können vor allem niedere Alkylreste tragen.
Aromatische oder heterocyclische Reste mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten freien oder substituierten Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen, aber auch Alkyl- oder Alkylendioxy-, Nitro- oder freie oder abgewandelte Carboxylgruppen aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclisch-aliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können.
Substituenten an Ring-C-Atomen des Pyrazolringes sind vor allem Aminogruppen-. wie die Amino- oder eine Acylaminogruppe, z. B. eine niedere Alkanoyl-, Benzoyloder Phenylalkanoylgruppe, oder niedere Alkyl- oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können.
Schliesslich können die neuen Verbindungen zum Beispiel auch noch am Hydrazid-Stickstoff Substituenten tragen, vor allem einen der genannten substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoff- oder heterocyclischen Reste, besonders Alkyl.
Quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem die Alkyl- oder Benzylammoniumverbindungen tertiärer Basen.
Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt: Pyntzolcarbonsäuren der Formel
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worin X1 bzw. X für Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Halogenalkyl-, tert. -Aminoalkyl- oder Phenylreste stehen, X und X Wasserstoff, Amino-, Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken. Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden oder Amoeben. Sie können daher als Chemotherapeutika, z.B. B. bei Streptokok- ken-, Staphylokokken- oder Protozoen-Infektionen bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harndesinfizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Besonders wertvoll sind Pyrazolverbindungen der genannten Art, in denen der Pyrazolkern N-unsubstituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe an einem C-Atom noch eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, und vor allem Verbindungen der Formeln und ihre Salze, warin N=B eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidinooder Piperidinogruppe bedeutet, n für 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, vor allem das 2-(p-Diäthylamino-äthyl) -3 -amino-pyrazol-4-carbonsäure- -N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid der Formel
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und seine Salze sowie das 2-(, 3-Dimethylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)
- -hydrazid und seine Salze.
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ihre N-Acylderivate und die Salze davon. Darin steht R für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkyl- oder tert.-Aminoalkylrest, worin die Alkylenketten 2-4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl- oder Pyridylrest und R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. Die tert. Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkylaminooder Alkylen-, Oxaalkylen-, oder Azaalkylenaminogruppe, besonders die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Alkyl-piperazinogruppe; die Phenyl- oder Benzylreste mögen niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-, Alkylendioxygruppen und/oder Halogenatome tragen.
Die Acylreste sind vor allem niedere Fettsäure- oder Benzoesäurereste.
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Verbindungen der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekenzeichnet, dass man ein in 5-Stellung des Furankerns unsubstituiertes Pyra zol-carbonsäure - N'-[furyl-(2)-methylidenj-hydrazin oder ein Salz davon nitriert. Die Nitrierung wird vorzugsweise unter schonenden Bedingungen, z. B. bei niederer Temperatur und in Lösungsmitteln, wie Eisessig oder Essigsäureanhydrid oder Gemischen davon, durchgeführt. Gegen Nitrierung empfindliche Gruppen, wie Aminogruppen, werden dabei zweckmässig vorher geschützt, z. B. durch das erwähnte Lösungsmittel acyliert und, wenn erwünscht, nachher wieder in üblicher Weise durch Hydrolyse freigesetzt.
In den neuen Verbindungen können in üblicher Weise weitere Substituenten eingeführt und/oder vorhandene Substituenten abgewandelt oder ausgetauscht oder durch Wasserstoff ersetzt werden. So lässt sich z. 13. ein austauschfähiges Halogenatom in üblicher Weise durch eine freie oder substituierte Aminogruppe ersetzen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quatemären Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einer basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Andererseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z.B. Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, oder erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bemsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4 -Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino -salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxy äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, odet Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären Aminogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, speziell durch Umsatz mit Alkyl- oder Benzylhalogeniden, -sulfaten oder -sulfonaten, wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Dialkylsulfaten, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Quaternäre Ammoniumsalze können auch in die Ammoniumhydroxyde, z.B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, zum Beispiel orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu 28,5 ml konz. Schwefelsäure, die auf 0 bis 50 gekühlt wird, gibt man sukzessive 5,8 g 2-Isopropyl-3 -amino-pyrazol-carbonsäure-(2-furfuryliden-hydrazid). Zu dieser Lösung lässt man unter Rühren bei einer Temperatur von -2 bis -50 innerhalb 60 Minuten eine Mischung von 1,72 ml konz. Salpetersäure und 3,42 ml konz. Schwefelsäure zutropfen. Anschliessend giesst man die Reaktionslösung auf Eis-Wasser, nutscht die ausgefallenen Kristalle ab und nimmt sie in Alkohol auf. Nach Einengen der alkoholischen Lösung auf die Hälfte trennt man die ausgefallenen Kristalle ab und engt das Filtrat weiter ein, worauf sich das 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol -4-carbonsäure-(5-nitro-2-furfuryliden-hydrazid) der Formel
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vom F. 242 bis 2430 ausscheidet.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3 -amino- pyrazol-4-carbonsäure-(2 - furfuryliden-hydrazid) wird wie folgt hergestellt:
18,3 g 3 g 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- -hydrazid werden mit 9,6 g Furfural in 300 ml abs. Alkohol während 35 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
Man erhält so das 2-Isopropyl-3-amino.pyrazol.4-car- bonsäure-(2-furfuryliden-hydrazid) vom F. 199-2000.
In ähnlicher Weise erhält man aus 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäure - N'-(2 - furfuryli- den)-hydrazid 3 -Amino - pyrazol -4- carbonsäure - N'- (5 -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 2400 (Zersetzung); aus 2-(u-Diäthylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(p-Diäthylamino- -äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2560 [Zersetzung]); aus 2.(-Piperidino.äthyl).3 -amino-pyrazol-4-carbon- säure-N' -(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(-Piperidino-äthy1) - -3-amino-pyrazol -4-carbonsäure - N'- (5- nitro-2-furfuryli- den)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2500 [Zersetzung]);
aus 2-(B-Morpholino- äthyl)3-amino- pyrazol4-ear- bonsäure-N'- (2-furfuryliden)-hydrazid 2-(i-Morpholino- -äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 193-1960); aus 2- Isopropyl -3- amino-pyrazol-4-carbonsäure-N' - -(2-furfuryliden)-hydrazid 2-Isopropyl -3- amino-pyrazol- -4-carbonsäure- N' -(5-nitro-2- furfuryliden)- hydrazid, F. 242-2430 (Zersetzung); aus l-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(2- -furfuryliden)-hydrazid 1-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 247 bis 2490;
aus 2 - (p - Diäthylam in o - äthyl)-3 -hydroxy-pyrazol-4- -carbonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2- (p-Diäthyl- amino - äthyl) -3- hydroxy - pyrazol-4-carbonsäure - N' -(5- -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 159 bis 1620); aus 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-carbon- säure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2- (p - Chlorphenyl)-3- amino-pyrazol-4-carbonsäure-N' - (5-nitro-2-furfuryliden)- hydrazid, F. 2570;
aus 2- (-Hexamethylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol- -4-carbonsäure-N' -(furfuryliden)-hydrazid 2-(, 8-Hexame- thylenimino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'-(5- -nitro-furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 1700 [Zer setzung3) ; aus 2- (, (3-Isopropylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4- -earbonsäure-N'-ffurfuryliden)-hydrazid 2-(B-Isopropyl- amino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitrofurfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2280 [Zerset zung]); aus 2- (, - Methylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(p-Methylamino- -äthyl)3 -amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'-(5-nitro-2-fur- furyliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2350 [Zersetzung]);
aus 2-(u-n-Propylamino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'-(2-furfuryliden)-hydrazid 2-(p-n-Propylami- no-äthyl)-3- amino-pyrazol-4-carbonsäure -N'-(5-nitro-2- -furfuryliden)-hydrazid (Hydrochlorid F. 2320); aus 2-, 3-Hydroxyäthyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäu re-N'-(2-furfuryliden) - hydrazid 2-i-Hydroxyäthyl-3-ami- no-pyrazol-4-carbonsäure - N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 236 bis 2370 (Zersetzung); aus 2-Isopropyl-3-acetylamino-pyrazol4-carbonsäure -[N'- (2-furfuryliden)-N-methyl-hydrazid] 2-Isopropyl-3 -acetylamino - pyrazol-4-carbonsäure-[N'-(5-nitro-2-furfuryliden)-N-methyl-hydrazid], F. 202 bis 2030.