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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden
Es ist bereits vorgeschlagen worden, 4-Benzolsulfonyl-l. 1-alkylen-semicarbazide, die sich durch starke antidiabetische Wirksamkeit auszeichnen, durch Umsetzung von Benzolsulfonamiden mit Alkyleniminoisocyanaten herzustellen. An Stelle dieser Isocyanate können auch Abkömmlinge derselben wie Alkyleniminocarbaminsäurechloride, Alkyleniminocarbaminsäureester sowie 1, 1 - Alkylensemicarbazide Verwendung finden. Diese Verfahren sind technisch unzulänglich.
Die Isocyanate selbst sind ausserordentlich unbeständig, neigen unter anderem zur Dimerisation und sind deshalb, wenn auch bei verschiedenen weiteren Umsetzungsreaktionen ihre intermediäre Bildung angenommen werden muss (vgl. die Bildung von Hydrazin als Nebenprodukt beim Hoffman'sehen Abbau von Harnstoff) als Ausgangsmaterial fUr die Umsetzung mit Benzolsulfonamiden in technischem Massstab ungeeignet (vgl. Organic Reactions, Band III, S. 337). Entsprechenden Säurechloriden der Carbaminsäurereihe, die entweder als Vorprodukte bei der Isocyanatdarstellung oder durch Anlagerung von Chlorwasserstoff an entsprechende Isocyanate entstehen, kommt in diesem Zusammenhang naturgemäss ebensowenig technische Bedeutung zu.
Es ist zwar möglich, aus 1, 1-Alkylensemicarbaziden bzw. Alkylen-iminocarbaminsäureestern deren Herstellung literaturbekannt ist, durch Umsetzung mit Benzolsulfonamiden, zweckmässig in Form ihrer Alkalimetallsalze, 4-Benzolsulfonyl-l, l-alkylen-semicarbazide zu erhalten. Die Ausbeuten liegen jedoch auch in diesem Fall so niedrig, dass nicht von einem technischen Verfahren gesprochen werden kann. Merkwürdigerweise bietet auch ein etwas abgewandeltes Verfahren, die Umsetzung von Benzolsulfonamid-natriumsalzen mit in 4-Stellung acylierten 1, l-Alkylensemicarbaziden keine Vorteile ; das Verfahren verläuft im Gegenteil schlechter als bei entsprechender Anwendung nicht acylierter Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass man in glatter Reaktion, in sehr guten Ausbeuten und in technisch einfacher Weise reine Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel :
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worin X und Y gleich oder verschieden sind, und Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkyl- und Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Y auch für den Trifluormethyl-, Acetyl- oder Benzoylrest stehen kann, wenn X Wasserstoff bedeutet, und Z eine 3-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch weitere niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeute, erhält, wenn man Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel :
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worin X und Y die angegebene Bedeutung besitzen mit 1. 1. 5, 5-Bis-alkylen-carbohydraziden der allgemeinen Formel :
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worin Z die angegebene Bedeutung aufweist, bei Temperaturen oberhalb 1000C zur Umsetzung bringt.
Das Gelingen des Verfahrens gemäss der Erfindung ist überraschend, da im Falle der einseitig unsubstituierten und sogar der in 4-Stellung acylierten 1, 1-Alkylensemicarbazide die Benzolsulfonamide nicht dazu in der Lage sind, die 2, 3-Bindung (Hydrazidbindung) als Ausweichreaktion zur schwierigen Lösung der 3, 4-Bindung (Amidbindung) aufzuspalten.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zeichnet sich neben der guten Zugänglichkeit seiner Ausgangsstoffe und ihrer sehr einfachen Handhabung vor allem durch einen sehr raschen und eindeutigen Ablauf und durch ausgezeichnete Ausbeuten aus.
Als Benzolsulfonamide kommen beispielsweise folgende Verbindungen in Frage, die zweckmässig in Form ihrer Salze eingesetzt werden :
Benzolsulfonamid, 4-Chlor-, 4-Brom-bzw. 4-Fluor-benzolsulfonamid, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, S-Äthyl-, 4-Äthyl-, 4-Isopropyl-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Äthoxy-, 3-Trifluormethyl-, 4-tert.-Butyl-, 4-Isoamyl-, 4-tert. -Amyl-, 4-Pentyl- (3') -, 4- n-Hexylbenzolsulfonamid und
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amid. Diese Verbindungen sind leicht und nach literaturbekannten Verfahren herzustellen.
Die Darstellung der 1, 1, 5, 5-Bis-alkylencarbohydrazide, die zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Benzolsulfonamiden verwendet werden, kann in einfacher Weise und in guten Ausbeuten über die entsprechenden Alkyleniminocarbaminsäureester erfolgen-die wieder durch Reaktion der 1, 1- Alkylenhy- drazine mit Chlorameisenester erhalten werden können-indem sie mit einem weiteren Mol l, 1-Alkylenhydrazin in der Schmelze bei etwa 1500C umgesetzt werden. Die 1, I, 5, 5-Bis-alkylencarbohydrazide sind kohlenwasserstofflöslich und können durch Umkristallisation aus diesen Lösungsmitteln sehr rein erhalten werden.
Beispielsweise kommen als Ausgangsstoffe in Betracht :
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1, 5, 5-Bis-trimethylencarbohydrazid, 1, 1, 5, 5-Bis-tetramethylenearbohydrazid, 1, 1, 5, 5-Bis-carbohydrazid sowie die entsprechenden durch niedermolekulare Alkylreste substituierten Verbindungen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, dass ein entsprechend substituiertes Sulfonamid zweckmässig in Form des Alkali-, insbesondere des Natriumsalzes, und ein 1, 1, 5, 5-Bis-alkylencarbohydrazid in vorzugsweise molekularen Mengen in offenen Kolben erhitzt werden. Die Reaktionstemperatur soll zweckmässig oberhalb 100 C, insbesondere zwischen 150 und 2000C liegen. In den meisten Fällen erstarrt die so erhaltene Schmelze schon nach 5 min unter Bildung des Alkalisalzes des gewünschten Verfahrenserzeugnisses, welche durch Auflösen in Wasser und Ansäuern in die entsprechende freie Verbindung überführt werden kann. Die Ausbeuten liegen bei dem Verfahren gemäss der Erfindung zwischen 80 und 90% d. Th.
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ringer Toxizität auszeichnen.
So tritt nach peroraler Verabreichung von erfindungsgemäss dargestellten 4- (2' -Methyl-benzolsulfo- nyl)-1, 1-pentamethylen-semicarbazid an Kaninchen in Mengen von 400 mg/kg eine aus der folgenden Tabelle ersichtliche starke blutzuckersenkende Wirkung auf :
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<tb> Zeit <SEP> in <SEP> Stunden <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> -14 <SEP> -20 <SEP> -23 <SEP> -28 <SEP> -31 <SEP> -36
<tb>
Ferner konnte mit dem erfindungsgemäss dargestellten 4- (4'-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-tetrame- thylen-semicarbazid beim Kaninchen bereits bei einer Applikation von 100 mg/kg eine 30% igue Blutzukkersenkung nach 6 h beobachtet werden. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn- - Jensen bestimmt.
Besonders deutlich tritt die gute Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei einer Austestung im"Schwellendosen-Bereich"zutage. Unter"Schwellendosis"versteht man dabei
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diejenige Wirkstoffmenge in mg/kg Körpergewicht des Versuchstieres, die i. v. oder p. o. zugeführt werden muss, um noch eine signifikante Blutzuckersenkung im Vergleich zu gleichartig gehaltenen Kontrolltieren hervorzurufen. Es hat sich nun gezeigt, dass die Schwellendosis für die erfindungsgemäss erhaltenen Benzolsulfonyl-semicarbazide sehr niedrig liegt. So genügen von dem 4- (4-Methyl-benzolsulfonyl)i -l, l-tetramethylen-semicarbazid bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits 1, 25-2, 5 mg/kg bei peroraler Applikation Dosierungen von 5 mg/kg, um eine Blutzuckersenkung hervorzurufen.
Die unter den gleichen Bedingungen ermittelten Vergleichsschwellenwerte für den bekannten N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butylharnstoffbetragenbei peroraler Verabreichung 35 mg/kg Kaninchen und bei intravenöser Applikation 20 mg/kg. Damit ist also das 4- (4' -Methyl-benzolsulfonyl) -I. I-tetramethylen-semi- carbazid per os siebenmal und intravenös acht-bis sechzehnmal so wirksam wie die bekannte Vergleichsverbindung. Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl- - semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.
Zur Salzbildung können herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-,oderErdalkalihydroxyd, -carbonate, -bicarbonate sowie phy-
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Amidosulfosäure. Alskühlt man ab, löst das Reaktionsgemisch in Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Das in 85% luger Ausbeute anfallende rein weisse 4- (4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid schmilzt bei 1670C.
In analoger Weise erhält man aus 1, 05 g 3,4-Dimethyl-benzolsulfonamid-natrium mit 1,25 g 1,1,5,5-Bis-hexamethylencarbohydrazidin5minbei180 C4- (3',4'-Dimethylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid, das bei 145-1470C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 1, 25 g (81% d. Th.).
In analoger Weise erhält man weiterhin in 73% figer Ausbeute aus 2, 75 g 4-Chlorbenzolsulfonamidna-
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und 3, 3 g 1, I, 5, 5-Bis-hexamethylencarbohydrazid bei 1500C nach 15 min 4- (4' -Chlorbenzolsulfo-1, 8 g Benzolsulfonamid-natrium werden mit 2, 3 g 1, 1, 5, 5-Bis-pentamethylencarbohydrazid in der Reibschale gut zerrieben und 15 min lang auf 180 C erhitzt, wobei man ständig rührt. Nach Erkalten löst man das Reaktionsgemisch in 30 cams Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Benzolsulfonyl- - 1, 1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 175 C in der Ausbeute von 87% d. Th.
In gleicher Weise gelingt die Darstellung von 4- (2'-Methyl-benzolfulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid in zeer Ausbeute aus 2, 0 g 2-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und 2, 3 g 1, 1, 5, 5-Bis- -pentamethylencarbohydrazid bei 150 - 160 C und einer Erhitzdauer von 15 min. Der Schmelzpunkt liegt bei 178 C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man 4- (4'-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-semicarbazid in
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4302050C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).
In analoger Weise entsteht 4- (4'-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid aus 1. 0 g 4-Chlor-benzolsulfonamid-natrium und 1, 1 g 1,1,5,5-Bis-pentamethylencarbohydrazid in 15 min bei 1600C. Der Schmelzpunkt liegt bei 2130C (nach Umkristallisieren aus Äthanol/Dimethylformamid).
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stallisieren aus Methanol/H2O).
4-(4'-Methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid entsteht in gleich guter Ausbeute aus 2, 0 g 4-Methoxy-benzolsulfonamid-natrium und 2, 3 g 1, 1, 5, 5-Bis-pentamethylencarbohydrazid in 10 min bei 1800C. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilztdas4- (4'-Methoxy-benzolsulfonyl) -
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- 1, 1-pentamethylen-semicarbazid bei 170-172 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Ausgangskomponenten 4- (4-Iso- propyl-benzolsulibnyl)-l, l-tetiamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174 - 1750C (aus Äthanol/ Wasser).
4-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 186 - 1870C (aus Isopropanol).
4-Benzolsulfonyl-1,1-(2'-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 191 - 1930 C (aus Methanol).
4-Benzolsulfonyl-1, 1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 159 - 161 C (aus Methanol).
4-(3'-Fluor-4'-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C (aus Methanol).
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1-tetramethylen-semicarbazid,bis 145 C (aus wässerigem Methanol).
4- (3'-Chlor-4'-methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 146 bis 1470C (aus wässerigem Methanol).
N-(3',4'-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 1660C (aus Äthanol).
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Methanol).
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 164 - 1660C (aus Äthanol).
4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 155 C (aus Äthanol).
4-(2-Brom-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 174 - 1760C unter Zersetzung (aus Äthanol).
4-(3-Brom-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 159 - 1610C (aus Äthanol).
4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 141 - 142 C (aus Methanol).
4-(4-Äthoxy-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 170 - 1720 C (aus Methanol).
4-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-1,1-(α, α-dimethyl-trimethylen)-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 168 - 1700C (aus Wasser/Äthanol).
4-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 159 bis 1610C (aus Wasser/Äthanol).
4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid, vom Schmelzpunkt 138-1390C (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 3 : 4-(4'-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid entsteht bei der Umsetzung von 2, 0 g 4-Toluolsulfonamid-natrium mit 2, 0 g 1. 1, 5, 5-Bis-tetramethylencarbohydrazid. Man zerreibt die Komponenten in der Reibschale und erhitzt das Gemenge im Erlenmayer unter Rühren 5 min lang auf 1800C. Das erkaltete Natriumsalz löst man in Wasser, filtriert, und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 4- (4'-Me- thyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid beträgt 2,6 g (90% d. Th,). Schmelzpunkt 180 bis 182 C.
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erhalten.
Schmelzpunkt aus Methanol 1720C.
Ebenso erhält man 4- (4'-Chlor-benzolsulfonyl)-l, l-tetramethylen-semicarbazid aus 0, 9 g 4-Chlor- - benzolsulfonamid-natrium und 0, 9 g 1, 1, 5, 5-Bis-tetramethylencarbohydrazid in 90 ger Ausbeute, wenn man das Gemisch der Komponenten 5 min lang bei 1800C rührt. Der Schmelzpunkt liegt bei 198 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).
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salz wird in Wasser gelöst, mit 2n-Essigsäure gefällt, nach Abkühlen auf 50C ab filtriert, und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 2130C. Ausbeute : 1, 48 g (850/d. Th.).
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7 : 4- (3'-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-semicarbazid.- carbohydrazid gut gemischt und 7 min auf 1800C erhitzt.
Man löst das erhaltene Natriumsalz in Wasser und säuert mit Essigsäure an. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 172 C. Ausbeute : l, 270g (73 d. Th.).