AT238216B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbazidenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B."Arzneimittelforschung", Band 8, S. 444-454 [1958]).
Gegenstand der Erfindung ist. ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel :
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worin X einen 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenen Alkylrest und -Z-Z'eine 3 - 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, welche wertvolle Arzneimittel darstellen und gute blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden auch zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägerstoffen und bzw. oder Stabilisatoren für pharmazeutische Zubereitungen verwendet.
Die Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide erfolgt gemäss den nachstehenden Verfahrensvarianten.
Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen- -hydrazinen oder in umgekehrter Reaktion entsprechend substituierte Benzolsulfonamide mit N, N - Alkylen- imino-isocyanaten zur Reaktion bringen. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der N, N-Alkylenimino-isocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. entsprechende-monothiocarbaminsäureester, die
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N, N-Alkylen-komponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Phenylrest enthalten bzw. entsprechende Hydrazino- - monothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg verwenden. So kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylen-hydrazinen bzw. umgekehrt ausN, N-Alkylenhydrazino-N'-kohlensäurehalogeniden und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten.
Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zwei-
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fach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. An Stelle der ge-
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Säurerest oder durch die Nitrogruppe substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Aus Ausgangsstoff kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung o-, m-und p-Alkylbenzolsulfonsäure-Derivate, wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe, Thioharnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien genannt : o, m, p -Methyl-benzolsulfonsäureamid, o, m, p-Äthyl-benzolsulfonsäureamid, o, m, p- (n)-Propyl-benzolsulfonsäureamid,
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p-Pentyl- (3)-benzolsulfonamid, p-Isoamyl-benzolsulfonamid, p-tert. -Amyl-benzolsulfonamid, p-n-Hexyl-benzolsulfonamid,
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o, m, p-Alkyl-benzolsulfonyl-isocyanate.
Zur ihrer Herstellung stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.
Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel :
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EMI2.5
eine 3-4 KohlenstoffatomeN-Amino-ot, cx-dimethyl-acetidin,
N-Amino-pyrrolidin, N-Amino-cx, < x'-dimethyl-pyrrolidin.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
So konnte mit dem erfindungsgemäss dargestellten 4-(4-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen- - s. emicarbazid beim Kaninchen bereits bei einer Applikation von 100 mg/kg eine 30'0ige Blutzuckersenkung nach 6 h beobachter werden. Der Blutzuckerwert wurde in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen
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tieren hervorgerufen. Es hat sich nun gezeigt, dass die Schwellendosis für die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide sehr niedrig liegt.
So genügen von dem 4- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- - 1, 1-tetramethylen-semicarbazid bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits 1, 25 - 2, 5 mg/kg bei peroraler Applikation Dosierungen von 5 mg/kg, um eine Blutzuckersenkung hervorzurufen. Die unter den gleichen Bedingungen ermittelten Vergleichsschwellenwerte für den bekannten N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff betragen bei peroraler Verabreichung 35 mg/kg Kaninchen und bei intravenöser Applikation 20 mg/kg. Damit ist also das 4- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen- - semicarbazid per os siebenmal und intravenös acht-bis sechzehnmal so wirksam wie die bekannte Vergleichsverbindung.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen daher vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogenwerden : AlkalischeMittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate, - bicarbonate, sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen
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miteinander vermengt und 2 h auf 120 - 1300C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und über Kohle filtriert. Die beim Ansäuern des Filtrats mit Eisessig erhaltenen Kristalle werden durch Umfällen mit lagern Ammoniak/Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man das 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-l, l-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelz- punkt 161-1630C.
B e i's p i e l 2 : 4- (2 -Methyl-benzolsulfonyl) -1, I-tetramethylen -semicarbazid
9 g N, N-Tetramethylenhydrazin-N'-kohlensäuremethylester werden mit 15, 5 g 2-Methyl-benzolsulfonamid und 9,5 g Kaliumcarbonat versetzt und nach Zugabe von 30 ml Triglykol unter Rühren 1 h auf 900C und 8 h auf 110 C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und in 150 ml lomige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und fällt mit Säure. Nach Reinigung über das Ammoniumsalz und Umkristallisation aus Dimethylformamid schmilzt das 4- (2-Methyl-benzolsulfonyl)-l, 1-tetramethylen- - semicarbazid bei 1900C.
Beispiel 3 : 4- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -1, 1- (a, a -dimethyl-trimethylen) -semicarbazid
10 g N-Amino-a, M-dimethyl-azetidin werden in etwa 50 ml absulotem Äther gelöst und unter Kühlung und Umschütteln portionsweise mit der Lösung von 20 g p-Toluolsulfonylisocyanat in etwas absolutem Äther versetzt. Man lässt noch kurze Zeit bei Zimmertemperatur stehen, saugt das Reaktions-
EMI3.3
-I, I- (a, a-dimethyl-Beispiel 4 : 4- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid
26 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-methylurethan werden mit 8,6 g N-Amino-pyrrolidin im Ölbad auf 115 C erhitzt. Aus der gut durchgerührten Schmelze entweicht Methanol ; dann erstarrt das Reaktions-
EMI3.4
das 4- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-l, 1-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 1800 bis 1820C (ausMethanol/Dimethylformamid) und aus 4-Äthylbenzolsulfonyl-methylurethan und N-Amino-pyrrolidin
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das 4- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1, l-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 165 - 166, 50C (aus Methanol).
Beispiel5 :4-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid 35g 4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl-methylurethan werden mit 10, 3 g N-Amino-pyrrolidin gut gemischt und im Ölbad 20 min auf 1300C erhitzt. Nach etwa 5 min setzt die Methanolentwicklung ein, die nach weiteren 5 min beendet ist ; dann wird das Produkt fest. Man behandelt nach Erkalten mit lagern Ammoniak, filtriert und säuert mit Essigsäure an. Das so erhaltene 4- (4-tert.-Butyl-benzol- sulfonyl)-l, l-tetramethylen-semicarbazid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 186 bis 187 C.
B e i s p i el 6: 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-semicarbazid
5 g 3-Methyl-benzolsulfonyl-harnstoff werden mit 4, 3 g N-Amino-pyrrolidin in 90 ml Dioxan unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach 15 min ist eine klare Lösung entstanden. Man dampft das Lösungs-
EMI4.1
(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, 1-tetramethylen-- semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 161-1630C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel :
EMI4.2
worin X einen 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und Z-Z* eine 3-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und derenSalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäurederivate mit. entsprechenden N, N-Alkylen-hydrazinen oder entsprechende N, N-Alkylenhydrazinverbindungen mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt und die so erhaltenenEndstoffe gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichenBasen oderSäuren behandelt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Isocyanat der Formel : EMI4.3 worin X die angegebene Bedeutung hat, verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen Carbaminsäureester der Formel : EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin X die angegebene Bedeutung hat und R einen niedrigmolekularen Alkyl-oder Arylrest bedeutet oder einen entsprechenden Monothiocarbaminsäureester, verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Carbaminsäurehalogenid der Formel : EMI5.1 worin X die angegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom bedeutet, verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, welche an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert oder durch Acylreste einfach substituiert sind bzw. auch Bis (-benzol-sulfonyl)-harnstoffe verwendet. EMI5.2
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|---|---|---|---|
| AT740862A AT238216B (de) | 1961-09-20 | 1962-09-18 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-semicarbaziden |
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-
1962
- 1962-09-18 AT AT740862A patent/AT238216B/de active
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