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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoffhat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit als oral verabreichbares Antidiabetikum in der ärztlichen Praxis grosse Bedeutung erlangt (vgl. beispielsweise Dtsch. med. Wschr. 81 [1956], Seiten 823 bis 846 sowie 877 bis 906). Die Herstellung dieses Präparates sowie analog gebauter Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Alkoxyrest steht, ist Gegenstand der österreichischen Patentschrift Nr. 196413.
Es wurde nun gefunden, dass auch Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
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worin R und R2 Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten, wobei Ri auch einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen darstellen kann und R3 für den Cycloheptyl-oder Cyclooctylrest steht, sowie deren Salze, wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer bereits bei relativ geringer Dosierung tiefen und lang anhaltenden Wirkung als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, wobei als Herstellungsverfahren solche in Betracht kommen, die allgemein zur Gewinnung von Sulfonylharnstoffen herangezogen werden können.
Als Verfahren, die in der einschlägigen Literatur als zur Herstellung von derartigen Benzolsulfonylharnstoffen geeignet erwähnt sind, seien nachstehend folgende aufgeführt :
Man kann beispielsweise entsprechende Benzolsulfonylisocyanate mit Cycloheptyl-oder Cyclooctylamin umsetzen. An Stelle von Cycloheptyl-oder Cyclooctylamin kann man auch Derivate dieser Verbindung, beispielsweise entsprechende formylierte Amine einsetzen und die erhaltenen Verbindungen durch Verseifung in die gewünschten Produkte überführen. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Cycloheptyl-oder Cyclooctyl-isocyanat mit entsprechenden Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig in Form ihrer Salze, zur Reaktion bringt.
An Stelle von entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie oder als derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abgesehen von später noch aufgeführten beispielsweise Additionsverbindungen von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam, Butyrolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen usw.
Man kann auch entsprechende Benzolsulfonylurethane bzw. auch entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit Cycloheptyl-oder Cyclooctylamin, oder in umgekehrter Reaktion N-Cycloheptyl-oder Cyclooctylurethane bzw. geeignete N-Cyc1oheptyl- oder Cyc1ooctyl-monothiocarbaminsäureester mit entsprechenden Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogenide lassen sich mit Erfolg einsetzen. So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechenden Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogeniden und Cycloheptyl-oder Cyclooctylamin bzw. auch umgekehrt aus Cycloheptyl-oder Cyclooctylcarbaminsäurehalogeniden und entsprechenden Benzolsulfonamiden erhalten.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, dass man entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Cyc1oheptyl- oder Cyc1ooctylamin, gegebenenfalls
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in Form seiner Salze, in die gewünschten Verbindungen überführt, wobei Ammoniakabspaltung eintritt. An Stelle der einseitig unsubstituierten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl- N'-acyl-harnstoffe, u. a. auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe, verwendbar. Man kann beispielsweise derartige Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe mit Cycloheptyl- oder Cyclooctylamin behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzen.
Man kann umgekehrt auch vom N-Cycloheptyl- oder Cyclooctyl-harnstoff ausgehen und diese mit entsprechenden Benzolsulfonamiden umsetzen. An Stelle der vorstehend erwähnten unter Ammoniakabspaltung verlaufenden Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, dass sie unter Abspaltung von Ammoniak-Derivaten, beispielsweise von Säureamiden und von primären oder sekundären Aminen reagieren. Man kann somit beispielsweise die entsprechenden Benzolsulfonamide z. B. auch mit N-Cycloheptyl- oder Cyclooctyl-N'-acyl-harnstoffen zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Säurereste, geeignet ; auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht.
An Stelle der Cycloheptyl- oder Cyclooctyl-harnstoffe lassen sich auch die entsprechenden Isoharnstoff- äther, zweckmässig in Form ihrer Salze, zur Umsetzung heranziehen, indem man diese mit entsprechenden Benzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die erhaltenen Produkte anschliessend durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Ebenso kann man auch die entsprechenden Benzolsulfonylguanidine durch Hydrolyse in die gewünschten Verbindungen überführen.
Nach weiteren Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man zunächst die entsprechenden Benzolsulfonyl-cycloheptyl- oder cyclooctyl-thioharnstoffe herstellen und aus diesen den Schwefel in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetallsalzen bzw. oxydierend, z. B. durch Anwendung von Natriumperoxyd oder ammoniakalischem Wasserstoffperoxyd, eliminieren oder entsprechende Benzolsulfenyl- bzw. Benzolsulfinyl-harnstoffe herstellen und diese in bekannter Weise zu den gewünschten Benzolsulfonylharnstoffen oxydieren.
Die Substituenten R und R2 in der oben angegebenen allgemeinen Formel für die neuen Verfahrenserzeugnisse können einerseits einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl, Isoamyl oder auch einen Alkoxyrest mit l bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, Amyloxy, Hexoxy darstellen. Diese Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Weiterhin können die Substituenten R und R2 auch ein Halogenatom wie Brom, Fluor und Chlor bedeuten und schliesslich kann der Substituent R auch für einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl stehen.
Die Reste können sich in beliebigen Stellungen des Benzolkerns befinden. Doch ist vor allem im Falle des Vorhandenseins nur eines Substituenten, die pStellung und danach die m-Stellung bevorzugt. Im Falle des Vorhandenseins von zwei Substituenten kommen Dihalogen-, Dialkyl-, Dialkoxy-oder Alkyl-alkoxyphenylreste in Betracht. Ausserdem können auch Phenylreste, die sowohl eine Alkyl-bzw. eine Alkoxygruppe und ein Halogenatom gleichzeitig enthalten, herangezogen werden, beispielsweise Methyl-chlorphenyl.
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:benzolsulfonamid. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzol-kern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2- oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Ebenso können auch die entsprechenden Benzolsulfonylisocyanate.
Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide, Benzolsulfonylcarbaminsäureester, Benzolsulfonylharnstoffe, Benzolsulfonylthioharnstoffe, Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylguanidine, Benzolsulfenylharnstoffe bzw.
Benzolsulfinylharnstoffe verwendet werden.
Zur Umsetzung mit diesen Benzolsulfonyl-Derivaten werden die entsprechenden Cycloheptyl- bzw.
Cyclooctyl-isocyanate, -carbaminsäurehalogenide, -carbaminsäure-ester, -harnstoffe bzw. mono- oder disubstituierte Harnstoffe herangezogen bzw. werden die oben erwähnten Benzolsulfonylthioharnstoffe, Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylguanidine, Benzolsulfenylharnstoffe und Benzolsulfinylharnstoffe eingesetzt, welche auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls den Cycloheptyl- bzw. Cyclooctylrest tragen. An Stelle von Isocyanaten können allgemein solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, welche im Verlauf der Reaktion wie oder als derartige Isocyanate reagieren.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu er-
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre gute blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Die Verbindungen sind somit zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignet, so dass die bei der Behandlung mit Insulin erforderlichen täglichen Injektionen wegfallen. Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen sie keine chemotherapeutische Wirkung auf. Es besteht daher bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich in vorteilhafter Weise von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum verwendeten N- (4Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff. Gegenüber dem weiterhin als orales Antidiabetikum bekannten
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stärker als die der bekannten Verbindung.
Diese in pharmakologischen Versuchen erhaltenen Ergebnisse über die stärkere blutzuckersenkende Wirksamkeit der neuen Verfahrenserzeugnisse gegenüber der erwähnten bekannten Verbindung liessen sich in klinischen Versuchen bestätigen. So wurden z. B. der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cycloheptyl-harnstoff und der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclo- octyl-harnstoff am Menschen im Vergleich zu dem bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff geprüft. Wie aus den nachstehend angegebenen Versuchsergebnissen hervorgeht, kann man zur Erzielung der gleichen blutzuckersenkenden Wirksamkeit von den Verfahrenserzeugnissen erheblich geringere Dosen verwenden als von der bekannten Verbindung.
Die in der Tabelle angegebenen Daten für die blutzuckersenkende Wirksamkeit der geprüften Verbindungen wurden im Falle des bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-butyl-harnstoffs nach Verabreichung von 2 g pro Mensch, wobei 15 Menschen untersucht wurden und im Falle der beiden neuen Verfahrenserzeugnisse nach Verabreichung von 0, 5 g pro Mensch, wobei jeweils fünf Menschen untersucht
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<tb> Blutzuckergehalt <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> Nach....
<SEP> Stunden <SEP> 2 <SEP> g <SEP> N- <SEP> (4-MethYlbenzol-j <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> N- <SEP> (4-Methyl- <SEP> I <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> N- <SEP> (4-Brom- <SEP>
<tb> sulfonyl)-N'-butyl-benzolsulfonyl)-N'-benzolsulfonyl)-N'harnstoff <SEP> cycloheptyl-harnstoff <SEP> cycloheptyl-harnstoff
<tb> 0 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100%
<tb> 2 <SEP> 79% <SEP> 78% <SEP> 86%
<tb> 4 <SEP> 80% <SEP> 76% <SEP> 79% <SEP>
<tb> 6 <SEP> 81% <SEP> 78% <SEP> 79% <SEP>
<tb> 8 <SEP> 83% <SEP> 79% <SEP> 84% <SEP>
<tb> 10 <SEP> 85% <SEP> 76% <SEP> 81% <SEP>
<tb> 24 <SEP> 94% <SEP> 94% <SEP> 94% <SEP>
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sind als die bekannte Verbindung.
Die Verfahrenserzeugnisse sind auch hinsichtlich der Toxizität günstig zu beurteilen. So wurden z. B. der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' -cyc1ooctyl-harnstoff und der N- (4-Methoxy-benzolsulfon. yl) -N' -cyc1o- octyl-harnstoff hinsichtlich der chronischen Toxizität näher untersucht. Die beiden Verfahrenserzeugnisse wurden in einer Dosis von je 100 mg/kg per os an Hunde appliziert. Während der Versuchszeit war das Verhalten der Tiere normal. Am Blutbild und im Urin wurden keine pathologischen Befunde erhoben.
Am Ende der Versuchszeit von vier Wochen wurden die Tiere getötet und die Organe histologisch untersucht. Pathologische Befunde wurden nicht erhoben.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrungserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
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Beispiel 1 : N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff.
Ein Gemisch von 35, 0 g (0, 14 Mol) 4-Methyl-benzolsulfonylurethan und 15, 8 g (0, 14 Mol) Cycloheptylamin wird in einem Ölbad zwei Stunden lang auf 125-130 C erhitzt und anschliessend so lange gerührt, bis es genügend flüssig geworden ist. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol wird abdestilliert, indem zu- ! nächst ein Vakuum von 100 Torr für eine Stunde und anschliessend ein Vakuum von 15 bis 20 Torr für zwei Stunden angelegt wurde. Der Rückstand wird nach Abkühlen mit einer Lösung von Ammoniumhydroxyd im Verhältnis 1 : 25 versetzt und das Reaktionsgemisch gerührt, bis sich die Fällung klar abgeschieden hat. Nach dem Filtrieren wird mit einer Salzsäurelösung versetzt, abermals filtriert und der Rückstand wieder mit der erwähnten Ammoniumhydroxydlösung gerührt.
Dieses Reaktionsgemisch wird filtriert, und die vereinigten ammoniakalischen Lösungen werden mit Essigsäure angesäuert. Die erhaltene weisse Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 23, 0 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyc1oheptyl-harnstoff in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 156-1580 C.
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(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 161-163 C erhalten.für zwei Stunden abgezogen. Nach Abkühlung wird die Mischung mit 400 ml einer Ammoniumhydroxyd-
Lösung im Verhältnis 1 : 25 versetzt. Die erhaltene Mischung wird gerührt, bis der grösste Teil der festen
Bestandteile aufgelöst ist. Der flüssige Teil des Reaktionsgemisches wird dekantiert und mit Eisessig ange- säuert.
Die rohe Ausfällung wird aus Alkohol umkristallisiert, wobei man 19, 15 g der obigen Verbindung in Form von gelb gefärbten Prismen erhält, die zwischen 144, 5-146, 5 C schmelzen. Durch eine zweite Umkristallisation aus Alkohol erhält man analysenreinen N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cyc100ctyl-harn- stoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 145-146 C.
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(4-Beispiel 6 : N- (4-Brom-benzolsulfonyl) -N'-cyc100ctyl-harnstoff.
Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift erhält man die obige Verbindung, wenn man an Stelle von 4-Methyl-benzolsulfonylurethan 4-Brom-benzolsulfonylurethan als Ausgangsstoff verwendet.
Der so erhaltene N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff schmilzt zwischen 142 und 143 C.
Beispiel7 :N-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff.
25 g Cyclooctylamin und 49 g N-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden vereinigt. Dabei tritt unter positiver Wärmetönung Salzbildung ein. Das Salz wird 90 Minuten im Ölbad auf 130-140 C erhitzt, dann zum Abkühlen gebracht und in Essigsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit 200 cm3 einer 1%gen wässerigen Ammoniaklösung ausgezogen. Nach Klärung mit Kohle erhält man den N-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff in Form einer kristallinen Fällung durch Ansäuern der ammoniakalischen Lösung mit verdünnter Salzsäure. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 38 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 117-119 C.
Beispiel 8 : N- (3, 4-Dimethyl-benzolsulfbnyl)-N'-cycloheptyl-harnston'.
36, 5 g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 17 g Cycloheptylamin gerührt, wobei Salzbildung unter positiver Wärmetönung eintritt. Das Salz wird 90 Minuten auf 130 bis 140 C im Ölbad erhitzt und dann zur Abkühlung gebracht. Die erhaltene kristalline Masse wird in der Hitze in 2 1 einer 1 igen Ammoniaklösung gelöst. Nach Abkühlen und Abfiltrieren wird die Lösung angesäuert und dabei ein Kristallisat erhalten, welches abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 35 g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 169 C.
In analoger Weise erhält man 34 g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 132-134 C, wenn man von 36, 5 g N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 19 g Cyclooctylamin ausgeht.
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B eis pie ! 9 : N- (3-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-cycloheptyl-harnstoff.
46 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 22, 6 g Cycloheptylamin werden zusammengeschmolzen. Die Schmelze wird 90 Minuten auf 130-1400 C erhitzt und dann mit warmer l% iger Ammoniaklösung behandelt. Man erhält ein Kristallisat des Ammoniumsalzes von N- (3-Methyl- benzolsulfonyl) -N'-cyc1ohepty1-harnstoff, mässig löslich in Ammoniak, welches mit Hilfe von Salzsäure gespalten wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den gewünschten Harnstoff in einer Ausbeute von 45 g vom Schmelzpunkt 137-139 C.
In analoger Weise erhält man aus 46 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 25, 4 g Cyclooctylamin 42 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 130-1320 C.
Wie oben bereits erwähnt worden ist, sind die Verfahrenserzeugnisse der vorliegenden Erfindung zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignet und werden zweckmässig in Form von Präparaten verabreicht, welche die Wirkstoffe zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen enthalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R und R2 Wasserstoff, Alkyl-oder Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome bedeuten, wobei R auch einen Cycloalkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen darstellen kann, und R3 für den Cycloheptyl- oder Cyclooctlrest steht, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung
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enthalten, einen Harnstoffrest der allgemeinen Formel - NH-CO-NH-R3, gegebenenfalls stufenweise, einführt.