AT228798B

AT228798B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: AT228798B
Application number: AT734762A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-06-30
Filing date: 1961-06-28
Publication date: 1963-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind [vgl. z. B. ArzneimittelForschung", Band 8, (1958), Seiten 448-454]. Insbesondere der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n- butylharnstoff hat auf grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und sein der guten Verträglichkeit in der Diabetes-Therapie grosse Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest und Rl einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der vorstehenden Formel und deren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit Isoharnstoffäthern der Formel III
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oder mit Guanidine der Formel IV
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in der R die angegebene Bedeutung besitzt und Ru einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet oder mit entsprechenden in anderer Weise basifizierten Harnstoff-Derivaten, beispielsweise
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R-CO-substituierten Benzolsulfonyl-parabansäuren durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden,-carbonaten,-bikarbonaten oder organischen Basen behandelt.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. So kann die Reaktion von Benzolsulfon säurehalogeniden mit Isoharnstoffäthern beispielsweise im Falle der Verwendung von festen Sulfonsäurehalogeniden in wässerigem Medium in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt werden. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die

Isoharnstoffäther in wässeriger acetonischer Lösung unter Kühlung mit Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden Sulfonylisoharnstoffäther werden abgesaugt und gegebenenfalls aus verdünnten Alkoholen umkristallisiert.

Sie werden beispielsweise mit konzentrierten Säuren, vorzugsweise Salzsäure, auf etwa 60-100 C erwärmt, wobei Gasentwicklung zu beachten ist. Kommen als basifizierte Harnstoffderivate beispielsweise Salze von monosubstituierten Parabansäuren mit tertiären Aminen zur Anwendung, so kann die Umsetzung durch mehrstündiges Erhitzen in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, ausgeführt werden. Nach alkalischer Hydrolyse in der Wärme scheidet sich beim Ansäuern das entsprechende Benzolsulfonylharnstoffderivat aus. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak auf, filtriert von ungelösten Bestandteilen ab und fällt durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff aus.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R-CO-substituierten Benzolrest enthalten, wobei als Reste R beispielsweise in Betracht kommen : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isoamyl sowie Phenyl und Tolyl. Vorzugsweise werden entsprechende Acetophenon- und Benzophenon-Verbindungen zur Umsetzung herangezogen.

Als Reaktionskomponenten dieser Verbindungen kommen am Stickstoff durch Rl substituierte Isoharnstoffäther der Formel III, Guanidine der Formel IV oder entsprechende in anderer Weise basifizierte
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:propyl- (2), Pentyl- (l), Pentyl- (2), Pentyl- (3), 3-Methylbutyl- (l), Hexyl- (l), 2-Methyl-pentyl- (l), Heptyl- (1), Heptyl- (4) oder Octyl- (l) ; Allyl, Crotyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl. Als aliphatische oder cycloaliphatische Reste, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen für R beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propyl, 3-Äthoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl, Tetrahydro-x-furfuryl, 3-Methylmercapto-propyl und 3-Äthylmercapto-propyl. Als Aralkylgruppen seien für Ri z.

B. 2-Phenyl-äthyl- (l) und die Benzylgruppe erwähnt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäurechloride der allgemeinen Formel
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werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, dass man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Amine, beispielsweise 4-Amino-acetophenon bzw. 4-Amino-benzophenon diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeldioxyd behandelt.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.

Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mg/kg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 mg/kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedorn/Jensen bestimmte.

So zeigen beispielsweise der N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexylharnstoff (I) und der N- (4- Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (II) bei der Prüfung am Kaninchen bei Application von 400 mg/kg die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Blutzuckerwerte (prozentuale Senkung,
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appliziert.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Blutzuckerreaktion <SEP> in <SEP> D <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> Präparate.

Die im Versuch am Hund in einer Dosis von 5 mg/kg per os ermittelten Werte der neuen Verfahrensprodukte (I) und (II) im Vergleich zu dem bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (III) sind aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich.

Tabelle II
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<tb>
<tb> Blutzuckerreaktion <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> Präparat-
<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP>
<tb> I-15-16 <SEP> +11 <SEP> 0 <SEP>
<tb> il <SEP> 0-24-12 <SEP> 0 <SEP>
<tb> il-22-24-7 <SEP> 0 <SEP>
<tb>

Die akute Toxizität (LDso) an der weissen Maus beträgt nach peroraler Gabe für den N- (4-Acetyl- benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (I) mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N- (4-Methyl-benzol-
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zuckersenkende Wirksamkeit des N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoffs (II) signifikant ist.

Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N- (4-Amino-benzolsulfonyl) - N'-n-butylharnstoff.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.

Beispiel1 :N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-(ss-phenyläthyl)-harnstoff a) 33 g ss-Phenyläthyl-harnstoff werden mit 19 ml Dimethylsulfat auf dem Dampfbad erwärmt. Bei etwa 60 C beginnt sich das Gemisch zu verflüssigen. Wenn die Reaktionstemperatur auf 90 C gestiegen ist, nimmt man den Kolben vom Wasserbad. Unter weiterer Temperatursteigerung auf 115 C tritt völlige Entmischung ein. Man lässt erkalten und löst in 120 ml Wasser. Zu der so erhaltenen wässerigen ss-Phenyl-
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gbeute : 32 g. b) 30 g des so erhaltenen Produktes werden mit 60 ml konzentrierter Salzsäure übergossen und das Reaktionsgemisch eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.

Der zunächst als öl erhaltene N- (4-Acetyl-
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dargestellt werden :
135 g (1 Mol) 4-Amino-acetophenon werden in 700 mu 25% piger Salzsäure unter mechanischem Rühren eingetragen. Man rührt 30 Minuten lang nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von 4-Amino-acetophenon-hydrochlorid ein. Bei einer Temperatur von 4 bis 8 C werden 69 g Natriumnitrit, gelöst in 300 ml Wasser, langsam zugetropft. Man erhält eine klare Lösung von Acetophenondiazoniumchlorid. In einem Weithalskolben mit Rührvorrichtung werden 800 ml Eisessig mit Schwefeldioxyd gesättigt. Nachdem man 4 g Kupfer- (l)-chlorid zugesetzt hat, lässt man die entsprechend der angegebenen Vorschrift hergestellte Diazoniumsalzlösung langsam unter Rühren einfliessen.

Unter lebhafter Stickstoffentwicklung findet Ausscheidung von Acetophenon-4-sulfonsäurechlorid statt. Man rührt noch 30 Minuten nach, setzt zirka 500 cm3 Wasser zu und saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton getrocknete Substanz wird in einer Ausbeute von 203 g = 92, 9% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 4-Amino-acetophenon erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 82-840 C.

Beispiel 2 : N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl) -N'-isobutyl-harnstoff a) 8, 6 g Isobutyl-parabansäure (hergestellt durch Eintragen von Isobutylharnstoff in Oxalylchlorid, Abdestillieren des überschüssigen Säurechlorids und Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser ; Schmelzpunkt 144-145 C, 100 ml Benzol, 5 g Triäthylamin und 10, 9 g Acetophenon-4-sulfonsäure- chlorid werden in 100 ml Benzol gelöst und vier Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert von ausgefallenem Triäthylamin-hydrochlorid (5, 5 g) ab und engt das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Der Schmelzpunkt der 1- (4'-Acetyl-benzolsulfonyl) -3-isobutyl- parabansäure beträgt 143-145 C. b) 7g 1- (4'-Acetyl-benzolsulfonyl)-3-isobutyl-parabansäure und 150 ml 1 In Natronlauge werden 10 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach zwei Minuten ist Lösung eingetreten. Man verdünnt die Lösung mit 100 ml Wasser, filtriert unter Verwendung von Kohle ab und säuert das Filtrat vorsichtig mit Salzsäure an. Der als kristalline Fällung erhaltene N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl) - N'-isobutyl-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz ist weitgehend rein und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 154-1560 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw.

bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder einen Benzyl-oder ss-Phenyläthylrest bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R die angegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, mit Isoharnstoffäthern der Formel
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oder mit Guanidinen der Formel
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oder mit entsprechenden in anderer Weise basifizierten Harnstoffderivaten, wobei in den angegebenen Formeln R die bereits angegebene Bedeutung aufweist und R2 für einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest steht zur Umsetzung bringt, die erhaltenen Reaktionsprodukte hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln wie Alkali- oder Erdalkali-hydroxyden,

- carbonaten und-bikarbonaten oder organischen Basen behandelt.

Claims

2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsstoffe verwendeten R-CO-substituierten Benzolsulfonsäurechloride der Formel R-CO-CH-SO-Cl durch Diazotieren von entsprechend substituierten Aminen der Formel R-CO-C6H4-NH2 und Behandlung der Diazoniumverbindungen mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen nach Meerwein hergestellt werden.