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Verfahren zur Herstellung von -Belizolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoffen
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften
aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl.
beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8,
S. 448 bis 454
[1958]). Insbesondere der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff
hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit
in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger
N-Benzolsulf onyl-N'-cyclohexylharnstoffe der Formel
in welcher R Wasserstoff, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl oder Alkyl, Acyl oder
Alkoxy mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen und RI Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise (a) R-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -monothiocarbaminsäureester,
-carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit RI-substituierten Cyclohexylaminen,
gegebenenfalls mit entsprechenden formylierten Cyclohexylaminen umsetzt, wobei im
letzteren Falle aus den erhaltenen Verbindungen der Formylrest durch Verseifung
abgespalten wird, oder (b) RI-substituierte Cyclohexylisocyanate, -carbaminsäureester,
-monothiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe, welche an
der freien Amidgruppe durch die Nitrogruppe, durch Diphenyl, wobei die Phenylreste
substituiert sowie direkt oder auch über eine Brücke verbunden sein können, durch
aromatische oder aliphatische Acylreste substituiert sein können, oder Dicyclohexylharnstoffe
mit R-substituierten Benzolsulfonamiden, gegebenenfalls in Form von deren Salzen,
zur Reaktion bringt oder (c) R-R1-substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther,
-guanidine oder -parabansäuren hydrolysiert oder (d) in R-RI-substituierten
Benzolsulfonylthioharn stoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt
oder (e) R-RI-substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert.
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An Stelle von Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen
Verwendung finden, die im Verlaufe der Reaktion derartige Benzolsulfonylisocyanate
bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren. Abgesehen von später
noch aufgeführten Verbindungen kommen als solche beispielsweise Umsetzungsprodukte
von Benzolsulfonylisoeyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam,
ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, in Frage (vgl. deutsche Patentschrift
845 042). Auch an Stelle eines RI-substituierten Cyclohexylisocyanats können solche
Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion derartige
Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Solche Verbindungen sind
beispielsweise in H o u b e n - W e y 1,
»Methoden der organischen
Chemie«, 4. Auflage, Bd. VIII, S. 124 bis 127, beschrieben.
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Als R-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester eignen sich vor
allem solche, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder
einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die entsprechenden Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester
sowie für die RI-substituierten N-Cyclohexylcarbaminsäureester bzw. die entsprechenden
Monothiocarbaminsäureester.
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Die als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Sulfonylharnstoffe können
an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert
oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein.
An Stelle in solcher Weise substituierter Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende
N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu
verwenden. Man kann beispielsweise
derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe
oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Ri-substituierten Cyclohexylaminen
behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100'C erhitzen.
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Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
oder acylierten Harnstoffen der Formel
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen
Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt, oder auch über eine Brücke verbunden
sein können, oder von Dicyclohexylharnstoffen der Formel
auszugehen und diese mit R-substituierten Benzol. sulfonamiden umzusetzen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendbaren basifizierten Harnstoffderivate
können beispielsweise durch Umsetzung von Isoharnstoffäthern, Guanidinen odei tertiären
Aminsalzen von mono-(R1-cyclohexyl)-substituierten Parabansäuren mit R-substituierten
Benzolsulfonylhalogeniden erhalten werden.
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Aus den entsprechend substituierten N'-Cyclohexyl-N-benzolsulfonylthioharnstoffen
kann zur Herstellung der Verfahrensprodukte der Schwefel beispielsweise mit Hilfe
von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln,
wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetriger Säure, eliminiert werden.
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im
allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen
Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung
von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt
werden.
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Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die
einen R-substituierten Benzolrest enthalten. Als Reste R kommen in Betracht: Wasserstoff,
Chlor; Brom; die Azidogruppe; die Trifluormethylgruppe; die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl; Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe; die Methoxy-,
Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe;
der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und und Isobutyrylrest. Vorzugsweise werden die
entsprechenden 4-Chlor-benzol-, Toluol- bzw. 4-Methoxybenzol-Verbindungen herangezogen,
jedoch kann sich der Substituent auch in anderen Stellungen des Benzolkerns befinden.
Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die in 2-,
3- oder 4-Stellung durch RI substituierte Cyclohexylreste enthalten. Als
Reste RI kommen in Frage: Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl. Dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die
Alkylgruppe substituiert sein, so daß auch cis-trans-Isomere ent stehen können.
Diese Amine können sowohl al# cis-trans-Gemisch als auch in Form der cis- odei trans-Verbindung
eingesetzt werden.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffderivate
stellen wert. volle Arzneimittel dar, die sich durch eine stark( und vor allem lang
anhaltende blutzuckersenkendc Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung
konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestelli werden, daß man die Verfahrensprodukte
in der üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der
bekannten Methode von Haged orn-Jensen über eine längere Zeitdauer hinaus bestimmte.
So wurde z. B. ermittelt, daß der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
eine maximale Blutzuckersenkung von 45 % bewirkt, die nach 24 Stunden immer
noch 260/, beträgt. Durch Verabreichung von N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
wird der Blutzuckerspiegel maximal sogar um 500/,erniedrigt, und nach 24Stunden
beträgt die Senkung immer noch 400/,. Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch
der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-nbutyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosierung
eine Blutzuckersenkung von etwa 40'/0, die nach 24Stunden wieder auf Null zurückgegangen
ist. Nach Verabreichung der wesentlich nie ' drigeren Dosis von
50 mg/kg an Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden
Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden,
daß der neue N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 380/, und der neue N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
nach der gleichen Zeit eine solche von sogar 470/, bewirkt, während die blutzuckersenkende
Wirksamkeit des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffs nur 320/,
beträgt.
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Die orale Verabreichung von
5 mg/kg N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
führt zu folgenden Werten für die blutzuckersenkende Wirksamkeit
| Nach 6 Stunden .................. 1501, |
| Nach 24 Stunden .................. 1501, |
| Nach 48 Stunden .................. 200/, |
| Nach 72 Stunden .................. 250/, |
| Nach 96 Stunden .................. - |
Demgegenüber beträgt die Blutzuckersenkung am Hund mit
5 mg/kg nach Verabreichung
des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoffs
| Nach 6 Stunden .................. 240/0 |
| Nach 24 Stunden .................. 70/0 |
| Nach 48 Stunden .................. - |
Auch aus dieser Gegenüberstellung ist ersichtlich, daß die Verfahrenserzeugnisse
eine besonders lang anhaltende blutzuckersenkende Wirksamkeit entfalten.
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Infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte
keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so daß bei ihrem Einsatz in dei Humanmedizin
nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung
pathogenet Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften
unterscheiden
sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten
N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.
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Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von
oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung
des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw.
in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur
Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali-
oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oedr -bicarbonate. Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
12,7 g 4-Äthylcyclohexylamin werden in etwa 50 ml Äther gelöst und
unter Kühlung und Schütteln tropfenweise mit 19,7 g p-Toluolsulfonylisocyanat,
das 'mit etwas Äther verdünnt ist, versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch nach
Beendigung des Zutropfens noch etwas bei Zimmertemperatur stehen, saugt das auskristallisierte
Produkt ab, fällt dieses aus viel 111/,igem Ammoniak um und kristallisiert es aus
Äthanol-Wasser um. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
schmilzt bei 181 bis 183'C. Beispiel 2 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
23g p-Toluolsulfonylurethan werden mit 12,7g
4-Äthylcyclohexylamin
im Olbad 1 Stunde auf 130'C
erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze,
aus der Methanol entweicht. Man läßt die Schmelze erkalten und kristallisiert das
Reaktionsprodukt aus Äthanol-Wasser um. Der erhaltene N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
schmilzt bei 181 bis 183'C.
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In analoger Weise erhält man den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 158 bis 160'C
N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 170 bis 172'C N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 191 bis 193'C N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N#-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 199 bis 201'C
N-(4-azido-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 164 bis 165'C N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 148 bis 150'C
N-Benzolsulfonyl-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff Schmp.
149 bis 151'C
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(2-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 160 bis 162'C N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 185 bis 186'C N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 195 bis 196'C N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohey#)-harnstoff
Schmp. 205 bis 207'C
N-Benzolsulfonyl-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 151 bis 153'C N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 164 bis 166'C N-(4-azido-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 163 bis 165'C N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 173'C N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-tert.-butyl-. cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 145 bis 147'C N-(4-Äthoxy-ben#,olsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 187 bis 188'C N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-n-butylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 174 bis 176'C N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
--Schmp. 171 bis 173'C N-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 199 bis 201'C
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-(2-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 162 bis 164'C N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 173 bis 175'C N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 144 bis 146'C N-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
Schmp. 179 bis 181'C
Beispiel 3
N-(4-Methyl-benzolsulfony!)-N'-(4-isopropylcyclohzxyl)-harnstoff
18,4 g (4-Isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 142 bis 145'C; hergestellt
aus 4-Isopropylcyclohexyl-aminhydrochlorid und Kaliumcyanat in wäßriger Lösung)
werden mit 9,5 ml Dimethylsulfat übergossen und auf dem Dampfbad zur Reaktion
gebracht. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten, löst das Reaktionsprodukt in etwa
50 ml Wasser, gibt die Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in
50 ml Aceton zu und läßt unter Rühren die Lösung von 9 g
Natriumhydroxyd
in etwa 50 ml Wasser zutropfen, wobei man die Lösung immer schwach alkalisch
hält. Durch Kühlung wird eine Temperatursteigerung über 40'C vermieden. Man rührt
die Reaktionslösung nach Beendigung des Eintropfens noch 1 Stunde nach, trennt
den rohen Isoharnstoffäther ab und erhitzt ihn mit der doppelten Menge konzentrierter
Salzsäure auf dem Dampfbad, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das Gemisch wird
nach Kühlung n-üt Wasser verdünnt, der N-(4-Methyl-benzolsulf.onyl)-N'-(4-isopiopylcyclohexyl)-harnstoff
abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 185
bis 186'C. Beispiel 4 N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isoprop#lcyclohexyl)-harnstoff
20 g 4-Isopropyl-benzolsulfonamid werden in 200 ml Aceton gelöst und mit
der Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser versetzt. Dann
tropft man bei 5 bis IO'C unter Rühren 18 g 4-Isopropyl-cyclohexyl-isoeyanat
(Kp.", 89 bis 90'C, hergestellt aus 4-Isopropyl-cyclohexyl-aminhydrochlorid
und Phosgen) zu, rührt 2 Stunden nach, filtriert, versetzt das Filtrat mit Wasser
und säuert an. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
Der N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt
bei 173 0 C.
In analoger Weise erhält man aus 3-Trifluormethylbenzolsulfonamid
und 4-Isopi-opyl-cyclohexyl-isocyanat den N-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 182
bis 183'C.
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Beispiel 5
N-(4-Isopropoxy-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
36,6 g 4-Isopropoxy-benzolsulfonyl-harnstoff werden in 300 ml Toluol
mit 9,9 g Eisessig und 23,2 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin 2 Stunden
unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch
erkalten, saugt das ausgefallene Produkt ab, engt das Filtrat unter vermindertem
Druck ein und kristallisiert den Rückstand zusammen mit dem abgesaugten Material
aus Äthanol um. Der N - (4 - Isopropoxy - benzolsulfonyl)
- N'- (4 - isopropylcyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 193
bis 195'C.
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- Beispiel 6
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
12,8 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff werden mit
7,1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin im Ölbad 1 Stunde auf 130
bis 140'C erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten, behandelt das Reaktionsprodukt
mit etwas verdünntem Ammoniak unter Erwärmen, saugt die ungelöste Substanz nach
Kühlung ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
schmilzt bei 185 bis 186'C.
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Beispiel 7
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
18,4 g Bis-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden mit 7,1 g 4-Isopropyl-cyclohexylamin
gut gemischt und das entstehende Salz im Ölbad 1 Stunde auf 130'C
erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch aus Äthanol umkristallisiert,
und man erhält den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
185 bis 186'C.
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Beispiel 8
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
12 g 4-Methyl-benzolsulfonyl-carbaminsäurechlorid werden unter Kühlung in
überschüssiges 4-Äthylcyclohexylamin eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion gibt
man das Gemisch in Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die Fällung wird
abgesaugt, aus viel 1 0/,igem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei
181 bis 183'C.
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Beispiel 9
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
9,6 g p-Toluolsulfonamid-natrium und 33,6 g
N,N-Diphenyl-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
(hergestellt aus Diphenyl-carbaminsäurechlorid und 4-Isopropyl-cyclohexylamin in
Benzol) werden in 200 ml Dimethylforinamid unter Rühren 6 Stunden auf 100'C
erhitzt. Man läßt abkühlen, gießt in 2 1
Wasser, äthert die milchige Lösung
aus und säuert an. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei
185 bis 186'C.
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Beispiel 10
N-Benzolsulfonyl-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
2,8 g N-Benzolsulfenyl-N'-4-äthyl-cyclohexyl-harnstoff [hergestellt aus Benzolsulfenylchlorid
und (4-Äthylcyclohexyl)-harnstoff] werden in 50 ml Aceton auf 30 bis
40'C erwärmt und unter Vibromischen mit 2,5 g gepulvertem Kaliumpermanganat
versetzt. Man rührt noch 1 Stunde nach, setzt wenig Wasser zu, entfärbt durch
Zugabe von Natriumbisulfit, kühlt, saugt den Braunstein ab und säuert das Filtrat
nach Wasserzugabe an. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, aus viel 10/,igem
Ammoniak unter Kohlezusatz umgefällt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Der
erhaltene N-Benzolsulfonyl-N'-(4-äthyl-cyclohdxyl)-harnstoff schmilzt bei 149 bis
151'C.
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Beispiel 11
N-Benzolsulfonyl-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff
12 g N-Benzolsulfonyl-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt
156 bis 158'C, hergestellt aus N-Benzolsulfonyl-N'-phenylthioharnstoff und
4-Isopropyl-cyclohexylamin) werden in 250 ml Aceton gegeben und unter Rühren
mit einer Lösung von 2,8 g
Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt.
Man kühlt auf etwa 5'C, tropft unter Rühren 23 ml 5 n-Essigsäure zu,
rührt 3 Stunden bei 5 bis 15'C nach, saugt von ausgefallenem
Schwefel ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird
mit Wasser versetzt, die ausgefällte Substanz abgesaugt und mit viel 111/,igem Ammoniak
behandelt. Man filtriert mit Kohle und versetzt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure.
Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
Der erhaltene N-Benzolsulfonyl-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei
151 bis 153'C.
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Beispiel 12 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
15,6 g des aus Caprolactam und p-Toluolsulfonylisoeyanat erhaltenen Harnstoffes
werden in 100 ml Dioxan mit 6,4g 4-Äthylcyclohexylamin unter Rühren
1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand mit viel 1 0/,igem Ainmoniak,
filtriert unter Kohlezusatz und säuert das Filtrat an. Der ausgefällte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff
wird aus Äthanol-Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 181 bis 183'C.