CH419089A

CH419089A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH419089A
Application number: CH659362A
Authority: CH
Inventors: Korger Gerhard; Aumueller Walter; Haack Erich; Ludwig Wilhelm
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1961-06-03
Filing date: 1962-05-30
Publication date: 1966-08-31
Also published as: FR1998M; SE307350B; DK104565C; CH442287A; DK103667C; BE618512A; DK105527C; CH465597A; FR1999M; DK106669C; AT247870B; AT239251B; CH457415A; GB1007018A

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass gewisse Benzol sulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, 8 (1958), Seiten 448-454).

Insbesonder, e der N-(4-M+ethylzbenzol sulfonyl)-N'-n- butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuk kersenkenden Eigenschaften und seiner guten Ver träglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylharn- stoffe der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylbzw. Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgmppe, R'einen alicyclischen Rest der Formel
EMI1.2
n die Zahlen 0 oder 1 und-Z-Z'-die Gruppierungen -CH2-CH2-oder-CH=CH-bedeuten, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetica geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylharnstoffe, wobei man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der Formel BR'umsetzt, wobei A und B Reste darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden. So kann man die Benzolsulfonylharnstoffe der oben angegebenen Formel erhalten, indem man entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Aminen der Formel R'-NH2 umsetzt. An Stelle dieser Amine können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechende formylierte Amine, eingesetzt und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte übergefülhrt werden.

Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die neuen Ben zolsulfonylharnstoffe dadurch gewinnen, dass man Isocyanate der Formel R'-NCO mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden, zweckmässig mit deren Salzen, zur Reaktion bringt. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R'-NCO können allgemein auch solche Verbin- dungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder wie derartige Isocyanate reagieren.

Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester der Formel
EMI1.4
die in der Esterkomponente R"einen niedrigmole- kularen Alkyl-oder einen Phenylrest aufweisen, bzw. auchentsprechendeBenzolsulfonylmonotbiocarb- aminsäureester mit Aminen der Formel R'-NH2, oder in umgekehrter Weise Carbaminsäureester der Formel R'-NH-COOR", worin R"die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit Benzolfulfonamiden zur Umsetzung bringen. Auch Carbaminsäurehalogen- ide lassen sich mit Erfolg verwenden.

So kann man die gewünschten Verbindungen aus entsprechend sub stituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und Aminen der Formel R'-NH2, bzw. auch umge- kehrt aus Carbammsäurehalogeniden der Formel R'-NH-CO-Hal und entsprechenden Benzolsulfon- amiden erhalten.

Weiterhin lassen sich auch entspre- chende, an der der Sulfonylgruppe abg & wandten Seite des harnstoffmoleküls unisubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit Ammen der Formel R'-NH2, ge gebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verbindungen überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylhamstoffe lassen sich auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe verwenden.

Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfon yl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R'-NHbebandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzen. Weiterhin ist es möglich, von Harn- stoffen der Formel R'-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH-acyl, worin acylp einen vorzugsweise niedrignolekularen ali- phatiscben oder einen aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe -NO2 bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel R'-NH-CO-N(-C6H5)2 auszugehen und diese mit entsprechenden substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfon yl-Derivate in Betracht, die vorzugsweise einen al kylierten oder alkoxylierten Benzolrest enthalten. Als Alkylgruppem seien erwähnt : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.

Butyl. Ebenso kommen die entsprechenden Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy-n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert. Butoxy, in Frage.

Insbesondere sind geeignet : Methyl-, Athyl-, Methoxy-und Athoxygruppen in p-und m-Stellung. Werden andererseits halogensubstituierte Benzolsulfonyl- verbindungen als Ausgangsstoffe herangezogen, so sind als Substituenten vorzugsweise solche mit einem Fluor-, Chlor-oder Brom-Atom oder mit der Tri fluormethyl- & ruppe geeignet.

Als alicyclische Amine der Formel R'-NH2 kön- nen z. B. hlerangezogen werden : l-Amino-2, 5-endo- methylem-cyclohexan, 1-Amino-2, 5-endomethylen #3-cyclohexen, 1-Aminomethyl-2,5-endomethylen- cyclohexan, l-Aminomethyl-2, 5-endomethylen-cyclo- hexan, 1-Aminomethyl-2, 5-endomethylen-As-cyclo- hexen. An Stelle der genannten Amine können auch die aus diesen Aminen herstelDbaren Carbaminsäure- ester, Carbaminsäurehalogenide, Harnstoffe, Isoharnstoffäther, Guanidine und Parabansäuren für die Re aktion mit geeigneten Benzolsulfonyl-Verbindungen eingesetzt werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können hinsichtlich der Reaktions- bedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöh- ter Temperatur durchgeführt werden.

Um die Ver fahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonyl-harnstoff gewinnt.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen neuen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch ihre btutzuokersenkende Wirksamkeit auszeich- nen.

Beispielsweise bewirkt der N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-A3'-cyclohexen- (l')- yl]-methyl-hamstoff am Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg per os eine Senkung des Blut zuckers um 30-40 /o. Entsprechende Resultate werden bei der Prüfung des N-(4-Methoxy-benzolsulfon yl)-N'-[2',5'-endomethylen-#3'-cyclohexen-(1')-yl]- methyl-harnstoffs und N- (4-Athoxy-benzolsulfonyl)- N'- [2', 5'-endomethylen-As'-cyclohexen- (1')-yl]-me- thyl-harnstoff erhalten.

Die angagebenen Zahlenwerte wurden durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen Kontrolltieren erhalten. Die Blutzuckerwerte wurden durch stündliche Analysen nach Hagedom/Jensen bestimmt.

Die gute blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verfahrensprodukte läsat sich auch nachweisen, wenn die Prüfung bei einer erhelblich niedrigeren Dosierung (Schwellendosis) vorgenommen wird. So bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5' endomJethylen-A3'-cyclohexen- (l')-yl]-methyl-harn- stoff bei der Prüfung am Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg eine Senkung des Blutzuckers um 28 /o.

Dieser Wert bleibt über sechs Stunden erhalten.

Weiterhin wirkt der N-(4-Brom-benzolsulfonyl) N'- [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl- (l)]-harnstoff bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen bereits bei einer Schwellendosis von 5 mg/kg blutzuckersenkend, während die entsprechende Schwellendosis bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen für den be kannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff 20 mg/kg beträgt. Die neue Verbindung erweist sich somit hinsichtlich der intravenösen Schwel lendosis am Kaninchen als viermal wirksamer als die bekannte Verbindung.

Der N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-cyclohexyl- (l)]-harnstoff ist bei intravenöser Applilçation an Kaninchen bereits in einer Schwellendosis von 2, 5 mg/kg wirksam. Somit ist die neue Verbindung bei diesem speziellen Test etwa achtmal so wirksam wie der bekannte N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff.

Für ein Dauertherapeuticum, wie es die oralen Antidiabetika darstellen, ist von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch sind ; diese Forderungen werden von den neuen Verfahrenserzeugnissen erfüllt. So beträgt z. B. die LDgo per os an der weissen Maus für den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff mehr als 7g/ kg.

Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkander Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solch, oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydr oxyde,-carbonate-oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-undTrägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milohzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.

Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff
Eine Mischung aus 22, 9 g p-Toluolsulfonyl-methylurethan und 12, 3 g [2, 5-Endomethylen-L3-cyclo- hexen- (l)-yl]-methylamin wird 30 Minuten auf 130 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl3-N'-[2', 5'-endo- methylen-A3-cyclohexen- (1')-yl]-methyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 175-177 C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4-Methoxyabenzolsulfonyl-methylurethan den N (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen A3'-cyclohexen-(l')-yl]-methyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 145-147 C (nach Umkristallisieren aus Äthanol) und von p-Athoxy-benzolsulfonyl-äthyl- urethan den N- (4-Athoxy-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5' endomethylen-A3'-cyclohexen- (1')-yl]-mlethyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 156-159 C.

Beispiel 2
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff 31, 3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-methylurethanund 12, 3 g (2, 5-Endomethylen-A3-cyclohexen-l-yl)- methyl-amin werden gut miteinander vermischt und ll/4 Stunden auf 130 C erhitzt. Die Schmelze löst man in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wenig Methanol umkristallisiert.

Man erhält dem N- (4-Chlor-benzol- sulfonyl)-N'-[2', 5'-endomethylen-A3'-cyclohexen-(l')- yl]-methyl-harnstoff vomSchmerlzpunkt 138-140 C.

Beispiel 3
N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen cyclohexyl (l)]-harnstoff ff
Zu einer Lösung von 75 g 4-Brombenzolsulfonyl- äthylurethan in 380 ml Toluol lässt man unter Rühren eine Lösung von 27 g 2, 5-Endbmethylen-cyclo- hexyl-(1)-amin in 50 ml Toluol innerhalb von ca. 10 Minuten zutropfen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch zum Sieden, wobei das anfänglich gebildete Salz sehr rasch in Lösung geht. Nach 11/2stündigem Sieden lässt man erkalten, saugt das kristallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wäscht mit Toluol nach. Die Ausbeute an N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2', 5' endomethylen-cyclohexyl (l')]-harnstoff beträgt 95 /o d.

Th. ; Schmelzpunkt 217-218 C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 45 g p-Chlor-benzolsulfonylHÅathylurethan mit
19 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl (l)-amin den N (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylencyclohexyl (l')]-harnstoff vom Schmelzpunkt 218220 C (Auslbeute : 87, 5 % d. Th.) und von 40 g p-Methoxybenzolsulfonyl-äthylurethan mit 17, 2 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl(1)-amin den N (4-Methoxy-benzollsulfonyl)-N'-[2', 5'-endomethylen- cyclohexyl (1')]-harnstoff vom Schmelzpunkt 168 170 C (Ausbeute : 90 I/o d. Th.).

Beispiel 4
N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen cyclohexyl (l') methyl]-harnstoff
Eine Lösung von 40 g 4-Brombenzolsulfonyl- äthylurethan in 250 ml Toluol wird unter Rühren mit
16, 2 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl (l)-methylamin versetzt und anschliessend ll/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten saugt man das kri stallin abgeschiedene Verfahrensprodukt ab und wäscht mit Toluol und Ather nach. Die Ausbeute an N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl (1')-methyl]-harnstoff beträgt 91, 6 ouzo d.

Th. ; Schmelzpunkt 178-180 C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung g von 50 g p-Chlor-benzolsulfonyl-äthylurethan mit 24 g 2, 5-Endomethylen-cyclohexyl (l)-methyl-amin den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl (1')-methyl]-harnstoff vom Schmelzpunkt
174-175 C in einer Ausbeute von 85"/o d. Th.

Beispiel 5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2',5'-endomethylen #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff
33, 6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-[2', 5' endomethylen-#3-cyclohexenyl(1')-methyl]-thioharn- stoff (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluolsul fonamid mit (2, 5-Endomethylen-#3'-cyclohexenyl(1')- methylsenföl vom Kp12 120-123 in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren bei Zimmertempera- tur mit einer Lösung von 7, 6 g Natriumnitrit in wenig Wasser versetzt. Anschliessend werden in die auf 5 C abgekiihlte Mischung 72 ml 5n-Essigsäure eingetropft.

Nach dreistündigem Rühren bei 5-10 C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und engt die Lösung unter vermindertem Druck ein. Der aus gefallene Niederschlag von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen-A3'-cyclohexen- (1')- ylj-metbyl-hacnstoff wird abgesaugt, mit Wasser angerieben, wieder abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert : Schmelzpunkt 175-177 C.

Beispiel 6
N- (4-Chlor-benzolsulf onyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- #3'-cyclohexen-(1')-yl]-methyl-harnstoff
21, 7 g 4-Chlorbenzolsulfonyl-isocyanat werden in Dioxan gelöst und mit einer Lösung von 12, 3 g [2, 5 Endomethylen-#3'-cyclohexen-(1)-yl]-methyl-amin in Dioxan versetzt. Anschliessend wird noch zwei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und das Dioxan n unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhalbene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol umkristallisiert.

Man erhält den N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-[2', 5' endomethylen-A3'-cyclohexen- (1')-yl]-methyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 138-140 C.

Beispiel 7
N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl-(1')-harnstoff
Zu einer Lösung von 75 g 4-Brombenzolsulfonyl- äthylurethan in 380 ccm Toluol lässt man unter Rühren eine Lösung von 27 g 2, 5-Endomethylen- cyclohexyl-(1')-amin in 50 ccm Toluol innerhalb von ca. 10 Minuten zutropfen. Man erhitzt zum Sieden, wobei das anfänglith abgeschiedene Salz sehr rasch in Lösunjg geht. Nach 1¸stündigem Sieden lässt man erkalten, saugt den kristallin abgeschiedenen N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'- [2', 5'-endomethylen- cyclohexyl- (l')]-harnstoff ab und wäscht mit Toluol nach.

Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie; Schmelzpunkt 217-218 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI4.1 worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylbzw. Alkoxygmppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die TriFluormethylgruppe, R'einen alicyclischen Rest der Formel EMI4.2 n die Zahlen 0 oder 1 und -Z-Z'- die Gruppierungen -CH2-CH2-oder-CH=CH-bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 und Verbindmjgen der Formel B-R' miteinander umsetzt, wobei A und B Reste, darstellen, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harn- stoffbrücke bilden.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln behandelt.