CH370766A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin-Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein peroral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen.



  Die bisherigen Präparate, z. B. die   Bisguanidine      rnit    einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilyl-thiodiazole mit einem Äthyl-,   Isopropyl- oder    Butylrest.



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentral-Nervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt,   damit bedrohliche    Hypoglykämien vermieden werden.



   In neuerer Zeit sind nun verschiedene Sulfonamide der   Hamstoffreihe    bekanntgeworden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die   Sulfanilylthio diazole    nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben verschiedene dieser neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen. Insbesondere handelt es sich hierbei um Derivate des Sulfanilyl-harnstoffs sowie um kernalkylierte bzw. kernhalogenierte B enzolsulfonylharnstoffe.



   Es wurde nun gefunden, dass durch die zusätzliche Einführung einer Aminogruppe in den aromatischen Kern von solchen aromatischen Sulfonylharnstoffen, die im Kern schon Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogen oder zwei der genannten Substituenten enthalten, die Verweildauer im menschlichen Körper erheblich heraufgesetzt werden kann.



  Gegenüber den Sulfanilyl-harnstoffen, die im Kern keine sonstigen Substituenten aufweisen, zeichnen sich die neuen Verbindungen zum Teil durch eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aus. Da auch diese höher substituierten Sulfonamide der Harnstoffreihe gut verträglich sind, ist so eine weitere Klasse von wertvollen oralen Antidiabetika erschlossen worden. Der besondere Vorteil der neuen Verbindungen besteht in der zur Behandlung des Diabetes er  forderlichen    niedrigen Dosierung, welche eine Folge der hohen blutzuckersenkenden Wirksamkeit im Verein mit der langen Verweildauer im Körper ist.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Sul  fonylcarbamiden    der Formel
EMI1.1     
 in welcher X und Y Chlor oder Brom,   Alkyl-oder    Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen gesättigten, z. B. offenkettigen oder ringförmigen, Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome 0 und S unterbrochen sein kann.



   Blei der Herstellung der   Sulfonylearbamide    obiger Formel nach den für den Aufbau von substituierten   Harnstoffen üblichen Methoden versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines entsprechenden substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einem entsprechenden substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben anderen Stoffen erhalten werden. Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonyl-thioharnstoffe der Formel
EMI2.1     
 worin W die Aminogruppe oder eine durch   Hydro-    lyse oder Reduktion in diese überführbare Gruppe bedeutet, unter Oxydation in die entsprechenden Ben  zolsulfonyl-hamstoffe    überführt und dass man, falls man von Thioharnstoffen mit einer durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W anschliessend durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführt.



   Die Reaktion verläuft wahrscheinlich nach folgen den Gleichungen:
EMI2.2     

Es ist meist vorteilhaft, die kerngebundene Aminogruppe intermediär abzuschirmen, was z. B. durch Acylierung mit späterer   Entacylierung    erfolgen kann, oder dadurch, dass man von einem solchen Benzol  sulfonyl-thioharnstoff    ausgeht, in welchem W eine Nitrogruppe ist, welche man anschliessend reduziert.



   Beispiel    Nj-(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-n-    butyl-harnstoff
33,5 g   N1 - (3 -Nitro-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-n    butyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von   3-Nitro-4-chlorbenzolsulfonamid    mit Butylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 70 cm Wasser versetzt. Man tropft dann unter Kühlung innerhalb von 40 Minuten 60   cms    5n-Essigsäure zu und rührt 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von Wasser erhält man eine Fällung, die abgesaugt und in verdünntem Ammoniak aufgenommen   wird.    Man filtriert vom ungelösten Schwefel ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.

   Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem   Athanol    umkristallisiert. Man erhält so in guter Ausbeute den N,-(3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff vom F.   165-167"C,    welcher zum   N1-(3      -Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-    N2-n-butylharnstoff vom F.   124-126  C    reduziert wird.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika der Formel EMI2.3 in welcher X und Y Chlor oder Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome 0 und S unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel EMI2.4 worin W die Aminogruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in diese überführbare Gruppe bedeutet, unter Oxydation in die entsprechenden Benzolsulfonyl-harnstoffe überführt und dass man, falls man von den Thioharnstoffen mit einer durch Hydrolyse od'er Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W anschliessend durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführt.