CH383947A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin. durch ein peroral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen   Alkylenrest,    haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt.



  Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verhindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind   aber    wegen ihrer Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilylthiodiazole mit einem Athyl-,   Iso-    propyl- oder Butylrest.



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentral-Nervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.



   Gegenstand des vorliegenden Patents ist die Herstellung einer neuen Gruppe von Sulfonamiden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen iibrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.



   Es handelt sich bei den neuen Verbindungen um Sulfonylcarbamide der Formel
EMI1.1     
 in welcher Hal = Chlor oder Brom und X = Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Chlor oder Brom bedeuten und R einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest von 3-8 C-Atomen bedeutet, welcher durch das Heteroatom Sauerstoff unterbrochen ist.



   Die   Aminogruppe -NHR- kann    z. B. bedeuten:   Methoxy-propylamin - NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 Äthoxy-propylamin: :-NH-CH2-CH9-CH2-O-CH2-CH3    Propoxy-propylamin:   :-NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3    Propoxy-äthylamin:   -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH0      Äthoxy-äthylamin: -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH3    3-Methoxy-butylamin:   -NH-CH2-CH2-CH(CH3)-O-CH3      cil-Tetrahydrofurfuryl-amin:   
EMI1.2     
  
An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der N2-substituierten Sulfonylharnstoffe nicht auf die den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildenden Verbindungen mit den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht.

   Indessen scheinen Ausmass und Charakter der Nebenwirkungen weitgehend an die Art der   N-Substituenten    gebunden zu sein.



  Während nämlich die höheren Alkylderivate verhältnismäl3ig toxisch sind, bewirkt die Anwesenheit eines Heteroatoms im   N2-Substituenten    eine überraschend starke Herabsetzung der Toxizität ohne entsprechende Beeinträchtigung der antidiabetischen Wirkung. Die Erkenntnis,   dass    durch die Anwesenheit des Heteroatoms 0 eine starke Herabsetzung der Toxizität bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der übrigen Sulfonylharnstoffe ihre Bestätigung und scheint allgemeine Gültigkeit zu besitzen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen keine den Sulfanilamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung, was für gewisse Fälle bei ihrer Anwendung als blutzuckersenkende Substanzen ein Vorteil sein kann. So findet z. B. eine Beeinflussung der Darmflora nicht statt, und ebenso bleibt eine durch Dauergebrauch eventuell zu befürchtende   Gewöhnung    pathogener Keime an Sulfanilamide ausser Betracht.



   Die Herstellung der Sulfonylcarbamide gemäss obiger Formel erfolgt nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden. Allerdings versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einem substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben andern Stoffen erhalten werden. Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids.



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen dadurch erhalten, dass man aus entsprechenden Thioharnstoffen Schwefelwasserstoff abspaltet, vorzugsweise durch eine oxydative Massnahme, und dann Wasser anlagert:
EMI2.1     

EMI2.2     
  (Die Gleichung gibt den wahrscheinlichen Reaktionsverlauf wieder.)
Beispiel   
N1-(4-Chlor-benzolsuifonyl)-N2- (u-tetrahydro- furfuryi)-harnstoit       33,5    g   N1-(4-Chlor-benzolsullonyl)-N2.-(a-tetra-      hyuroturturyl)-ttuoharnstoit    vom   Schmelzpunkt      130    bis   138     C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Chlorbenzolsultonamld mit   u-TetrahydrofurliuryIsenföl    vom   Kp.

   00-05 l3Ol340 C    in gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter   Rührern    innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 70 cm Wasser versetzt. Man tropft dann unter Kühlung innerhalb von 40 Minuten 60 cm   Sn    Essigsäure zu und rührt 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von Wasser erhält man eine Fällung, die abgesaugt und in verdünntem Ammoniak aufgenommen wird. Man filtriert vom ungelösten Schwefel ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.



  Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus   50 Obigem    wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so in guter Ausbeute den   N1 - (4- Chlor - benzolsulfonyl) - N2-(a-    tetrahydrofurfuryl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 125 bis   127     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen oral wirksamen Antidiabetika der allgemeinen Formel EMI2.3 in welcher Hal = Chlor oder Brom und X = Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Chlor oder Brom bedeuten und R einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest von 3-8 C-Atomen bedeutet, welcher durch das Heteroatom Sauerstoff unterbrochen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonyl-thioharnstoffe der Formel EMI2.4 durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff und Wiederanlagerung von Wasser in den entsprechenden Sulfonylharnstoff überführt.