CH383946A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und Insulin-Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein peroral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen.



  Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilylthiodiazol mit einem Äthyl-, Isopropyl- oder Butylrest.



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentralnervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden.



   Gegenstand des vorliegenden Patentes ist die Herstellung einer neuen Gruppe von Sulfonamiden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.



   Es handelt sich bei den neuen Verbindungen um Sulfonylcarbamide der Formel
EMI1.1     
 in welcher Hal = Chlor oder Brom und X = Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Chlor oder Brom bedeuten und R einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest von 3-8 C-Atomen bedeutet, welcher durch das Heteroatom Sauerstoff unterbrochen ist.



   Die   Aminogruppe - NHR - kann    z. B. bedeuten: Methoxy-propylamin:   -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH8      Athoxy-propylamin: :-NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3    Propoxy-propylamin:   -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3    Propoxy-äthylamin:   :-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3       Äthoxy-äthylamin -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH3 3 -Methoxy-butylamin: -NH-CH1-CH2-CH(CH3)-O-CH3      a-Tetrahydrofurfuryl-amin:   
EMI1.2     
  
An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der N2-substituierten Sulfonylharnstoffe nicht auf die den Gegenstand des vorliegenden Patentes bildenden Verbindungen mit den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht.

   Indessen scheinen Ausmass und Charakter der Nebenwirkungen weitgehend an die Art der N2-Substituenten gebunden zu sein. Während nämlich die höheren Alkylderivate verhältnismässig toxisch sind, bewirkt die Anwesenheit eines Heteroatoms im N2-Substituenten eine überraschend starke Herabsetzung der Toxizität ohne entsprechende Beeinträchtigung der antidiabetischen Wirkung. Die Erkenntnis, dass durch die Anwesenheit des Heteroatoms 0 eine starke Herabsetzung der Toxizität bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der übrigen Sulfonylharnstoffe ihre Bestätigung und scheint allgemeine Gültigkeit zu besitzen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen keine den Sulfanilamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung, was für gewisse Fälle bei ihrer Anwendung als blutzuckersenkende Substanzen ein Vorteil sein kann. So findet z. B. eine Beeinflussung der   Darmflora    nicht statt, und ebenso bleibt eine durch Dauergebrauch eventuell zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime an Sulfanilamide ausser Betracht.



   Die Herstellung der Sulfonylcarbamide gemäss obiger Formel erfolgt nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden. Allerdings versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einem substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben anderen Stoffen erhalten werden. Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids.



   Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen dadurch erhalten, dass man einen substituierten Isoharnstoff-alkyläther mit einem Sulfonsäurechlorid umsetzt und den erzeugten Sulfonylisoharnstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure zu einem Alkylhalogenid und dem gewünschten Sulfonylharnstoff spaltet gemäss folgendem Schema:
EMI2.1     

Beispiel    Nl-(3, 4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N2-(3-methoxy-    propyl)-harnstoff
39,6 g N-(3-Methoxypropyl)-harnstoff und 37,8 g Dimethylsulfat werden zusammengegeben und auf dem Dampfbad erhitzt. Nach einigen Minuten steigt die Temperatur auf   1320 C    an, und es bilden sich kleine Blasen. Man lässt erkalten, löst die zähe Masse in 100   cm5    Wasser und versetzt die Lösung unter Kühlen auf Zimmertemperatur mit 130 g Kaliumcarbonat.

   Unter Rühren tropft man dem Reaktionsgemisch innerhalb von 45 Minuten 81 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid zu, wobei die Temperatur auf etwa 600 C ansteigt. Man rührt zwei Stunden nach, dekantiert die Schmiere mehrmals mit Wasser, setzt dem Reaktionsgut 180   cmS    konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt auf 600 C. Nach etwa 30 Minuten ist die Gasentwicklung beendet. Man kühlt ab, giesst die Salzsäure ab, dekantiert noch zweimal mit Wasser und löst den verbleibenden Rückstand in   10/0 igem    Ammoniak auf. Nach Klärung mit Tierkohle wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei man eine Schmiere erhält, die langsam durchkristallisiert. Man saugt ab und kristallisiert den so erhaltenen   N1-(3    ,4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N2 (3-methoxypropyl)-harnstoff aus Äthanol um.

   Die Substanz schmilzt zwischen 111 und   112"    C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen oral wirksamen Antidiabetika der allgemeinen Formel EMI2.2 in welcher Hal = Chlor oder Brom und X = Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Chlor oder Brom bedeuten und R einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest von 3-8 C-Atomen bedeutet, welcher durch das Heteroatom Sauerstoff unterbrochen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man B enzolsulfonylhalogenide EMI2.3 <tb> <SEP> Hal <tb> H <SEP> ss} <SEP> SO2Hal <tb> <SEP> )¹;-So2-Cl <SEP> + <SEP> HN= <SEP> C-NHR <SEP> HN <SEP> C(O-Alk)-NHR <tb> X <SEP> OR' <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Isoharnstoff-alkyläther <tb> <SEP> HN <SEP> = <SEP> C(O-Alk)-NHR <tb> Hal <SEP> umsetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> entstehende <SEP> Isoharnstoffderivat <SEP> mit <tb> <SEP> Halogenwasserstoffsäure <SEP> behandelt. <tb>

   <SEP> 302-N=C-NHR <SEP> + <SEP> HCl <SEP> ---t <SEP> Halogenwasserstoffsäure <SEP> behandelt. <tb>

   X <SEP> OR <SEP> C. <SEP> F. <SEP> Boehringer <SEP> & <SEP> Soehne <SEP> GmbH <tb> <SEP> Vertreter: <SEP> Dr. <SEP> Ing. <SEP> G. <SEP> Volkart, <SEP> Zürich <tb>