AT204050B - Verfahren zur Herstellung von neuen, antidiabetisch wirksamen Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   Hal   Chlor oder Brom, X Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Chlor oder Brom bedeuten, und R einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest von 3 bis 8 C-Atomen bedeuten, der durch das Heteroatom Sauerstoff unterbrochen ist. 



   Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diätvorschriften und InsulinInjektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar in Tierexperiment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich   Sulfanilylthiodiazole   mit einem Äthyl-, Isopropyl- oder Butylrest. 



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentral-Nervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen müssen. 



  Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykämien vermieden werden. 



   Die   erfindungsgemässe   neue Gruppe von Sulfonamiden entspricht diesen Ansprüchen weitgehend. 



  Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben die neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen. Bei diesen neuen Verbindungen kann die Aminogruppe-NHR der eingangsgenannten allgemeinen Formel z.

   B. bedeuten : 
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<tb> Methoxy-propylamin <SEP> : <SEP> -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3
<tb> Äthoxy-propylamin <SEP> :-NH-CH,-CH,'-CH,-O-CH,-CH,
<tb> Propoxy-py\ropylamin <SEP> : <SEP> -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH3
<tb> Propoxy-äthylamin <SEP> :-NH-CH,-CH,-O-CH,-CH,-CH,
<tb> Äthoxy-äthylamin <SEP> :-NH-CH,-CH,-O-CH,-CH,
<tb> 3-Methoxy-butylamin <SEP> :-NH-CH,-CH,-CH <SEP> (CH,)-O-CH, <SEP> 
<tb> 
 
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An sich ist die blutzuckersenkende Wirkung der   N2-substituierten   Sulfonylharnstoffe nicht auf die den Gegenstand der Erfindung bildenden Verbindungen mit den oben definierten Resten beschränkt, wie aus eingehenden Untersuchungen der pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe der Sulfonamide hervorgeht. Indessen scheinen Ausmass und Charakter der Neben- wirkungen weitgehend an die Art der N2-Substituenten gebunden zu sein.

   Während nämlich die höheren Alkylderivate verhältnismässig toxisch sind, bewirkt die Anwesenheit eines Heteroatoms imN2-Sus\bstituenteneineüberraschendstarkeHerabsetzung der Toxizität ohne entsprechende Beeinträchtigung der antidiabetischen Wirkung. Die Erkenntnis, dass durch die Anwesenheit des 

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 Heteroatoms 0 eine starke Herabsetzung der Toxizität bewirkt wird, findet durch den Vergleich auch der übrigen Sulfonylharnstoffe ihre Bestätigung und scheint allgemeine Gültigkeit zu besitzen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen keine den   Sulfanilamide   vergleichbare bakteriostatische Wirkung, was für gewisse Fälle bei ihrer Anwendung als blutzucker- senkende Substanzen ein Vorteil sein kann. So findet z. B. eine Beeinflussung der Darmflora nicht statt, und ebenso bleibt eine durch Dauergebrauch eventuell zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime an Sulfanilamide ausser Betracht. 



   Die Herstellung der Sulfonylcarbamide gemäss obiger Formel erfolgt dadurch, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung 
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 enthalten, einen Harnstoffrest der Formel NH-CO-NH-R, gegebenenfalls stufenweise, einführt. 



   Allerdings versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einem substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben anderen Stoffen erhalten   werden. Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom   tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids. 



   Vorteilhafterweise werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man ein Sulfonamid zweckmässigerweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem Isocyansäureester umsetzt : 
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An Stelle des Isocyanates kann man auch Verbindungen einsetzen, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige Isocyanat-Bildner" sind z. B. geeignet substituierte Carbaminsäurehalogenide, Urethane, N2-substituierte Harnstoffe sowie deren   N1-Acylderivate ;   unter den letztgenannten Verbindungen sind insbesondere solche   N2-substituierten   Harnstoffe zu verstehen, die am Ni-Atom einen niederen aliphatischen Acylrest, wie Acetyl, Propionyl und Butyryl bzw. einen Benzoylrest tragen. 



   Man kann auch in umgekehrter Weise ein Sulfonylisocyanat mit einem geeigneten Amin reagieren lassen gemäss der Formel 
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Auch bei dieser Reaktion können an Stelle des Sulfonylisocyanates Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen ein 
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 -thiourethane, Sulfonyl-stoffe sowie solche Ni-Sulfonylharnstoffe zu verstehen, die am N2-Atom einen niederen aliphatischen Acylrest, wie Acetyl, Propionyl und Butyryl bzw. einen Benzoylrest tragen. 



   Die vorgenannten Wege sind aber keineswegs die einzigen, die zu den gewünschten Verbindungen führen. So kann man z. B. auch einen substituierten   Isoharnstoffa1kyläther   mit einem Sulfonsäurechlorid umsetzen und den erzeugten   Sulfonylisoharnstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure zu einem Alkylhalogenid   
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Weiterhin kann man die entsprechenden Thioharnstoffe z. B. durch eine oxydative Massnahme entschwefeln : 

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 (Die Gleichung gibt den wahrscheinlichen Reaktionsverlauf wieder). 



   Beispiel 1   : N1- (p-Chlorbenzolsulfonyl) -N2-   (3-methoxypropyl) -harnstoff : 
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 Phosgen in alkalischer Lösung) werden mit 79 cm3 Wasser verrührt und mit 19 g 3-Methoxypropylamin versetzt. Nach einigen Stunden kristallisiert 
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 Smp.   132-137    (Zers. ). b) 88 g 3-Methoxypropylaminsalz des Di- (p-   chlorbenzolsulfonyl)-harnstoffs   werden 82 min im Ölbad auf   1160 erhitzt ; es   entsteht eine klare Schmelze. Diese wird nach dem Abkühlen mit 200 cm3 Wasser und   10 cm3   konz. Ammoniak verrührt. Das bei der thermischen Zersetzung als Nebenprodukt entstandene Chlorbenzolsulfonamid wird abgesaugt und das Filtrat auf 40   erhitzt, auf pH   6, 0   gebracht und mit 5 g Kohle ausgerührt.

   Nach dem Absaugen wird das Filtrat angesäuert, es fallen 39 g   Ndp-Chlorbenzol-     sulfonyl) -N2- (3-methoxypropyl) -harnstoff   vom Smp.   109-111  aus.   
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 und Chlorameisensäureäthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat ; Smp.   92-930)   und 21 g 3-Methoxypropylamin werden in 150 cm3 Glykolmonomethyläther 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Zusatz von Natronlauge in 500 cm3 Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure vorsichtig an. Der zunächst etwas teigige, nach kurzem Digerieren in der Kälte kristallisierende Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in 350 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst.

   Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der in guter Ausbeute ausfallende   N]- (p-Chlorbenzol-     sulfonyl)-N2- (3-methoxypropyl)-harnstoif   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei   111-112 o.    
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 piel 3 : N1- (m-Chlor-p-methylbenzolsul-carbamidsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 81 bis 83   (dargestellt aus 2-Chlor-toluol-4-sulfamid und Chlorameisensäure-äthylester in Aceton in Gegenwart von gemahlenem Kaliumcarbonat) und 24 g 3-Methoxypropylamin werden in 150cm3 Glykolmonomethyläther acht Stunden am Rückfluss gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in verdünnter Natronlauge. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure vorsichtig wieder angesäuert.

   Der zunächst etwas teigig ausfallende Niederschlag kristallisiert beim Stehen in der Kälte. Er wird einige Zeit in einem Liter verdünntem Ammoniak digeriert. Man saugt ab, klärt die Lösung mit Kohle und säuert 
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 (m-Chlor-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. 



  Smp.   106-107 o.   



   Beispiel 4   : Nl- (m-Chlor-p-methoxy-benzol-   
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 ameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) und 6, 3 g 3-Methoxypropylamin werden miteinander vermischt und 35 min in einem Ölbad auf etwa   l300 erhitzt.   



  Unter Abspaltung von Methanol bildet sich eine klare Schmelze, die nach dem Abkühlen und Anreiben mit Essigsäureäthylester kristallisiert. 



  Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol erhält man den   Ni- (m-Chlor-   p-methoxy-benzolsulfonyl)-N2- (3-methoxy-propyl)-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt   120-122 .   



   In analoger Weise wird unter Verwendung von 3-Äthoxy-propylamin der   Ndm-Chlor-p-meth-   oxy-benzolsulfonyl)-N2- (3-äthoxypropyl)-harnstoff hergestellt ; Schmelzpunkt   135-137    (nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol.)
Beispiel 5 : N1-(-Chlor-p-toluoslfonyl)-N2-   (3-methoxybuty l) -harnstoff :   
83 g   3-Chlor- p - toluolsulfonyl- äthylurethan,   60 cm3 Dimethylformamid und 30 g 3-Methoxybutylamin werden 3 Stunden auf   105-110  er-   hitzt. Man giesst die abgekühlte Lösung in   11   Wasser, wobei sich das Reaktionsprodukt zu-. nächst ölig abscheidet, aber schon nach kurzer Zeit kristallin erstarrt.

   Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. 
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     33,   5   g N1-(4-Chlor-bez\nzolsulfonyl)-N2-(&alpha;-tetra-   hydrofurfuryl)-thioharnstoff vom Schmelzpunkt   136-138    (hergestellt durch Umsetzung von 4- 

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 Chlor-benzolsulfonamid mit   QC- Tetrahydrofur-   furyl-senföl vom Kp 30-35 : 130-134 in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren innerhalb von 
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 60 cm3 5n-Essigsäure zu und rührt 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von Wasser erhält man eine Fällung, die abgesaugt und in verdünntem Ammoniak aufgenommen wird. Man filtriert vom ungelösten Schwefel ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.

   Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus   50% gem   wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so 
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 (4-Ch29,4gN-(4-Brom-benzlsulfonyl)-carbaminsäuremethylester und 8, 9 g 39Methoxypropylamin werden vermischt und die Mischung 35 min auf zirka   1200 erhitzt.   Die Schmelze wird anschliessend aus   50% gem   Methanol umkristallisiert. Der in guter Ausbeute kristallisierende N1- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N2-(3-Methoxypropyl)harnstoff schmilzt zwischen 110 und   112 o.   



   Beispiel 8 :N1-(2-Methyl-6-chlor-benzolsulfo- 
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 -Nd3-methoxypropyl) -harnstoff :8, 7 g N1-Acetyl-N2- (3 - methoxypropyl) - harnstoff und 6, 9 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat werden gut gemischt. Man erhitzt das Gemisch   l   Stunden im Ölbad auf 150  und behandelt nach dem Erkalten das Reaktionsgut mit   l% igemAmmoniak.   Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält 
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 (2-Methyl-6-chlor-umkristallisiert. Die Substanz schmilzt zwischen 128 und 130 . 



   Dieselbe Substanz kann beispielsweise auch erhalten werden durch Zusammenschmelzen von   13, 2g 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfonyl-carb-    aminsäuremethylester (erhalten aus 2-Methyl-6chlor-benzolsulfamid und Chlorameisensäuremethylester durch Umsetzung in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat ; Schmelzpunkt 180 bis 180 ) mit 4, 5 g 3-Methoxypropylamin auf 125 bis   130'während   einer Stunde. Die Aufarbeitung geschieht analog der vorstehend angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit Ammoniak, Ansäuern mit Salzsäure und Umkristallisieren aus Äthanol. 
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 es bilden sich kleine Blasen. Man lässt erkalten, löst die zähe Masse in 100 cm3 Wasser und ver- setzt die Lösung unter   Kühlen   auf   Zimmertem-   peratur mit 130 g Kaliumcarbonat.

   Unter Rühren tropft man dem Reaktionsgemisch innerhalb von 45 min 81 g 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid zu, wobei die Temperatur auf zirka 60   ansteigt. 



  Man rührt zwei Stunden nach, dekantiert die Schmiere mehrmals mit Wasser, setzt dem Re-   aktions gut l80 cm3   konz. Salzsäure zu und erhitzt auf 60-. Nach zirka 30 min ist die Gasentwicklung beendet. Man kühlt ab, giesst die Salzsäure ab, dekantiert noch zweimal mit Wasser und löst den verbleibenden Rückstand in   l% igem   Ammoniak auf. Nach Klärung mit Tierkohle wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei man eine Schmiere erhält, die langsam durchkristallisiert. Man saugt ab und 
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 gestellt aus 4-Chlorbenzolsulfamid und Phosgen,   Kpjg : 110-111 )   werden in   15 cm3 absolutem   wasserfreiem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit 9 g 3Methoxypropylamin, gelöst in 15 cm3 Dioxan, versetzt.

   Nach beendigtem Eintropfen rührt man noch eine Stunde bei 80 nach, engt im Vakuum 
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 moniak, Behandeln mit Tierkohle und Fällen mit verdünnter Salzsäure erhält man in guter Ausbeute 
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 aus Acetonitril bei 111-112 schmilzt. 



   Beispiel 11 : N1-(3,4-Dichlorbenzolsulfonyl)N2- (3-methoxypropyl)-harnstoff:   3,   4 g N1-(3,4-Dichlorbenzolsuflonyl)-N2-buty-   ryl-harnstoff vom   Schmelzpunkt    183-184 C wer-   den in Essigester mit 1 g 3-Methoxypropylamin zum Salz umgesetzt. Man saugt ab und erhitzt das Produkt, das bei raschem Erhitzen bei zirka 173 schmilzt, im Ölbad auf   150.   Nachdem das Reaktionsgemisch nach zirka   5-10   min geschmolzen ist, lässt man die Temperatur auf   125-130 C absinken   und erhitzt insgesamt 60 Minuten. Man lässt erkalten, löst das Reaktionsprodukt in zirka   l",. igem   Ammoniak und säuert die Lösung mit Essigsäure an. Die ausfallende Schmiere kristallisiert langsam durch.

   Man saugt ab und kristallisiert den erhaltenen rohen   Nj-     (3, 4-Dichlorbenzolsulfonyl)-N ; ;- (3-methoxypro-      pyl)-harnstoff   aus verdünntem Äthanol um. Der
Schmelzpunkt beträgt   111-112.   



   Beispiel 12 : N1-(p-chlorbenzo lsulfonyl)-N2- (3-methoxypropyl)-Harnstoff 24 g p-Chlorbenzolsulfonyl-harnstoff (hergestellt aus p-Chlorbenzol- sulfonamid und Kaliumcyanat, Smp. 180-182 C) und 12, 5 g 3-Methoxypropylamin-Hydrochlorid werden gut vermischt und 60 min im Ölbad von
150 C erhitzt. Dann löst man die Reaktions- 

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 mischung in verdünntem Ammoniak, filtriert vom Unlöslichen ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Man erhält auf diese Weise 18 g 
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Chlorbenzolsulfonyl) - N2 - (3 - methoxypro-1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen, antidiabetisch wirksamen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel 
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 in der Hal Chlor oder Brom, X Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Chlor oder Brom bedeuten, und R einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest von 3 bis 8 C-Atomen bedeuten, der durch das Heteroatom Sauerstoff unterbrochen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung 
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 enthalten, einen Harnstoffrest der Formel   NH-CO-NH-R, gegebenenfalls   stufenweise, einführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenbenzol-sulfonylamid der Formel EMI5.4 bzw. dessen Alkalisalze mit einem Isocyansäureester 0 = C = NR bzw. mit solchen Verbindungen umsetzt, die unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester übergehen können.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenbenzol-sulfonylisocyanat der Formel EMI5.5 bzw. eine Halogenbenzolsulfonylverbindung, die unter den Reaktionsbedingungen in ein solches Sulfonyl-isocyanat übergehen kann, mit einem Amin H2NR umsetzt. EMI5.6 nyl-halogenid der Formel EMI5.7 mit einem Isoharnstoff-alkyläther HN = C EMI5.8 kennzeichnet, dass man einen Halogenbenzolsulfonyl-thioharnstoff der Formel EMI5.9 herstellt und diesen mit Schwefel-eliminierenden Mitteln behandelt.