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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
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zur Herstellung von neuen Sulfonylhamstoffen der allgemeinen Formel
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eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekannt geworden sind, haben diese neuen Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen. Insbesondere handelt es sich
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Benzolsul-fonylhamstoffe.
Die Herstellung der neuen Sudfonyllharnstoffe gemäss der eingangs genannten allgemeinen Formel erfolgt nach der Erfindung so, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung
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(W = Aminogruppe oder ein in diese überführtbarer Rest) enthalten, einen Hamstoffrest der Formel NH-CO-NH-R, gegebenenfalls stufenweise, einführt und den Rest W, soweit erforderlich, in üblicher Weise in die Aminogruppe umwandelt.
Es wurde gefunden, dass durch die zusätzliche Einführung einer Aminogruppe in den aromatschen Kern von solchen aromatischen Sulfonylharnstoffen, die im Kern schon Alkylgruppen und/ oder Alkoxygruppen und/oder Halogenatome enthalten, die Verweildauer im menschlichen Körper erheblich heraufgesetzt werden kann. Gegenüber den Sulfanilylharnstoffen, die im Kern keine son- stigen Substituenten au'fweisen, zeichnen sich die neuen Verbindungen z. T. durch eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aus. Da auch diese höher substituierten Sulfonamide der Harnstoffreihe gut verträglich sind, ist erfindüngsgemäss eine weitere Klasse von wertvollen oralen Antidiafbetika erschlossen worden.
Der besondere Vorteil der neuen Verbindungen besteht in der zur Behandlung des Diabetes erforderlichen niedrigen Dosierung, welche eine Folge der hohen blutzuckersen-
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kenden Wirksamkeit im Verein mit der langen Verweildauer im Körper ist.
Die Herstellung der SurfonylcaI1bamide gemäss obiger Formel erfolgt nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden.
Allerdings versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einem substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeu- (W bedeutet die Aminogruppe oder eine in diese überführbare Gruppe)
An Stelle des Isocyanates kann man auch Verbindungen einsetzen, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehenvermögen, Alsderatige,,Isocyanat-Bildner" sind z. B. geeignet substituierte Carbaminsäure- halogenide, Urethane, N2-substituierte Harnstoffe sowie deren N1-Acylderivate; unter den letztge-
Auch bei dieser Reaktion können an Stelle des Sulfonylisocyanates Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen ein solches Sulfonylisocyanat zu bilden vermögen. z.
B.
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Sulfonylcar-ibaminsäurehalogenide, Sulfonylhamstoffe bzw. deren N2-Acylderivate; unter den letztgenannten Verbindungen sind insbesondere Di-SuIfonylharnstoffe sowie solche N1-Sulfonylharnstoffe zu verstehen, die am Na-Atom einen niederen aliphati- ten neben anderen Stoffen erhalten werden.
Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isofomn verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids. Anspruchsgemäss werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man ein Sulfonamid, zweck- mässigerweise in Form des Natrium-oder Kaliumsalzes, mit einem Isocyansäureester umsetzt :
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nannten Verbindungen sind insbesondere solche N2-substituierten Harnstoffe zu verstehen, die am N, Atom einen niederen aliphatischen Acylrest, wie Acetyl, Propionyl und Butylryl, bzw. einen Bene zoylrest, tragen.
Man kann auch in umgekehrter Weise ein Sulfonylisocyanat mit einem geeigneten Amin reagieren lassen gemäss der Formel
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wietuierten Isoharnstoffalkyläther mit einem Sulfonsäurechlorid umsetzen und den eizeugten Sulfonylisohamstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure zu einem Alkylhalogenid und dem gewünschten Sulfonhylharnstoff spalten gemäss folgender Gleichung :
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Man kann weiterhin auch von anderen Derivaten der Kohlensäure ausgehen und einen darin befindlichen unerwünschten Rest hydrolytisch durch Saurerstoff ersetzen oer durch eine andere z.
B. oxydative Massnahme in Sauerstoff überfüh- (Die Gleichung 5 gibt den wahrscheinlichen Reak- tionsvedauf wieder. )
Bei der Herstellung der mono- und dihalogenierten Aminobenzolsulfonylharnstoffe kann kerngebundenes Halogen auch nachträglich : in den entsprechenden Aminobenzolsulfonylhamstoff einge- führt werden. Manchmal ist es zweckmässig, die Halogenierung schon an den zur Umsetzung gelangenden Aminobenzolsulfonamiden vorzuneh- men.
Bei vielen der vorstehend genannten Umsetzungen ist es meist erforderlich bzw. vorteilhaft, die kerngebundeneAminogruppeintermediärabzuschirmen, was z. B. durch Acylierung mit späterer Entacylierung geschehen kann oder dadurch, dass man von einer kernnitrierten. Veifbindung ausgeht und nach erfolgter Umsetzung die Nitrogruppe reduziert.
Beispiel1 :N1-93-Brom-sulfanilyl)-N2-9n-bu- tyl)-hamstoff 58,6 g N-Acethyl-3-brom-sulfanilamid werden in einer Mischung von 116 cm3 Wasser 100 cm3 2nNaOH und 58 cm3 Pyridin gelöst. In die Lö- ren. Im folgenden ist je ein Reaktionsbeispiel für die Umwandlung eines Guanidins, z. B. durch alkalische Hydrolyse und für die oxydative Umwandlung eines Thioharnstoffs zum gewünschten Sulfonyl, harnstoff gegeben :
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sung lässt man bei 200 innerhalb von 20 Min. eine Lösung von 3 5 g nbutyfisocyanat in 45 cm3 Pyridinzutropfen, wobeidieTemperaturaufetwa30 ansteigt. Man lässt noch 15 Min. nachrühren und verdampft dann die klare Lösung im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird in 190cm3 Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung durch Einleiten von CO2 auf pH 8, 8 eingestellt, wobei geringe Mengen von unverändertem Ausgangsma- terial ausfallen. Das Filtrat wird mit verd. HCI
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gemadhtzirka 50 säuert man mit 6n HCI an (pH 4, 5), wo- bei der N1-(3-Brom-sulfanilyl)-N2(n)-butyl)-harn- stoff auskristallisiert. Man saugt ab und reinigt durch Umkristallisieren aus Methanol ; F. 124- 126 . Das Kaliumsalz schmilz bei 190-1920.
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s pie 2 : Ni- (3, 5-DibromsuIfanilyI)-N12, 5% iger HC1 gelöst.
Nach Zusatz von lOOg Kaliumbromid tropft man innerhalb von zirka 30 Min. unter Rühren bei Zimmertemperatur 800 cm n-Kaliumbromat-Lösung zu, wobei sich das Bromierungsprodukt kristallin abscheidet. Nach 1-stündigem Stehen saugt man ab und'wäscht mit Wasser nach. Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthanol.
Rein-Ausbeute 65% d. Th. ; F. 177-1780.
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din und 50 cm"2nNaOH gelöst. Unter Rühren bei 20 lässt man innerhalb von 15 Min. eine Le sung von 15 g n-Butylisocyanat in 18 cm2 Pyridin zutropfen und rührt dann noch 15 Min. nach. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in 95 cm3 Wasser und 1Ocm3 2nNaOH gelöst. Durch Einleiten vonC02 stellt man auf pH 8, 8 ein, filtriert vom abgeschiedenen unveränderten Ausgangsmaterial ab und säuert das Filtrat mit 5n Essigsäure (pH 4, 0) an. Der abgeschiedene kristalline N-Acetyl-3-chlor-sulfanilylharnstoff schmilzt bei 176-178 .
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung verseift, indem man mit 37, 5 cm3 5n KOH 1 Stunde auf 900 erhitzt. Nach dem Erkalten auf zirka 50 säuert man mit verd.
HCI an (pH 4, 5) und saugt den abgeschiedenen N1-(3-Chlor-sulfanilyl)-N2-(n-butyl)harmstoff ab.
Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthanol ; F. 132-1330. Das Kaliumsalz dieser Verbindung schmilzt, bei 205-2070.
Beispiel 4 : N1(3,5-Dichlor-sulfanilyl)-N2(nbutyl) -harnstoff
54,2 g Sulfanilylbutylharnstoff werden mit 1, 2 Liter 6n HCI versetzt und nach Zusatz von 60 cm3 Wasserstoffperoxyd (30%ig)unterRührenvorsichtig auf 40 erwärmt. Dabei setzt eine deutliche Reaktion (Gasentwicklung) ein und die Temperatur steigt rasch auf 600 an. Das rosafarbene Reaktionsgemisch wird nach 30 Min. abgekühlt Man saugt die erhaltenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach. Das noch feuchte Produkt wird aus Athanolumkristallisiert.
Rein. Ausbeute : 50% d. Th. ; F. 1730.
Beispiel5 :N1-93-Methyl-sulfanilyl)-N2-(nbutyl) -harnstoff
45,6 g N-Acethyl-3-methyl-sulfanilamid vom F.
195-1960 werden in einer Mischung von 90 cm3 Wasser, 45 cm3 Pyridin und loom3 2n NaOH ge-
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verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 190cm3 Wasser unter Zusatz von 14 cm3 2n NaOH auf, stellt durch Einleiten von CO, auf pH 8, 8 ein und trennt von abgeschiedenem Ausgangsmaterial ab. Das Filtrat wird mit
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HCl angesäuert, wobei sich der Nj- (N-Aoetyl-1750.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung wird die erhakene Acetylverbindung mit 75 cm3 5n KOH durch 1-stündiges Erhizen auf 90 verseift und die Verseifungslösung nach dem Abkühlen auf 50 mit verd. HC1 angesäuert (pH 4, 5).
Die hiebei erhaltenen Kristalle werden abgesaugt.
Reinigung durch Umkristallisieren aus Äthanol ; F. 130-1310.
Beispiel5 :N1-(4-methyl-3-amino-benzolsulfonyl) (n-butyl)-harnstoff Variante I :
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vom F. 228 werden unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen und Mengenwerhältnissen
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sieren aus Methanol gereinigt. Der erhaltene N1- 93-Amino-4-Methyl-benzolsulfonyl)-N@- (n-butyl)- harnstoff schmilzt bei 1160.
Variante II :
77g3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonamidwerden in 120 cm3 Aceton suspendiert. Man versetzt mit 240 cm3 einer wässerigen Natronlauge, die 14, 3 g Atznatron enthält. Es entsteht eine : klare Lösung.
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wirdschlag von N1-93-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)Na(n-butyl)-harnstoff, den man absangt und mit Wasser auswäscht. Der Harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 149-151 , die Ausbeute beträgt ca. 70 g.
70g des so erhaltenen Sulfonylharnstoffes wer-
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Lösung vom Katalysator abfiltriert und unter Stick- stoff im Vakuum Man erhält einen kri- stallinen Rückstand von N1-(3-Amino-4-methylbenzolsulfonyl)-Na-(n-butyl)-harnstoff, der zur Reinigung aus verdünntem Äthanol umkristaIlisiert wird ; F. 1170.
Die Ausbeute beträgt 55g.
Beispiel 7: N,-(3-Briom-sufanilyl)-n2-(γ-me- thoxypropyl) hamstoff
In eine Lösung von 104 g N-Acetyl-3-brom-sul- fanilamid in 355 cm3 n NaCH werden unter Rühren bei ca. 20-300 30g Phosgen eingeleitet unter
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der Reaktionslösung bei 11, 7-12, 0 gehalt-en wird.
Die Umsetzung dauert etwa 90 Minuten. Man lässt noch l Stunde nachrühren und stellt das pH der Lösung durch Einleiten von CO2 auf 8, 8 ein, wodurch das unveränderte Ausgangsmaterial abgeschieden wird. Dieses wird abgesaugt und das Filtrat angesäuert. Dabei scheidet sich der Di- (NAcetyl-3-brom-sulfamilyl) harnstoffineinerAusbeute von 67% d. Th. ab; F. 210-212 (Zers. ).
86gD- (N-Acetyl-3-brom-sulfanilyl)-harnstoff werden in der gleichen Gewichtsmenge Wasser suspendiert und bei +50 unter Rühnen 12,5 g γ-Methoxy-propylamin zugetropft. hiebei tritt vorübergehend Lösung ein, worauf sich das Aminsalz kristallin abscheidet. Man lässt über Nacht stehen, saugt scharf ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute 86, 5% d. Th. ; F. 144-146 .
84, 6 g dieses Aminsalzes werden im Ölbad 3 Stunden auf 130 Innentemperatur enhitzt. Hiebei wird die Reaktionsmasse vorübergehend weich, erstarrt dann aber wieder zu einem festen Kristallkuchen. Dieser wird nach dem Erkalten mit 234cm3 Wasser und 22 cm2 10n NaOH in Lösung gebracht, das pH durch Einleiten von CO2 auf 8, 8
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sauer) der N-Acetyl-3-brom-sulfanilyl-γ-methoxy- Propylharnstoff aus, der abgesaugt wird. Reinigung durch Umkristallisieren aus Methanol ; F. 154- 155 . Reinausbeute 61% d. Th.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung werden 30g der Acetylverbindung mit 43 cm3 5n KOH 1. Stunde auf 90"erhitzt. Nach dem Erkalten auf ca. 50 wird mit verd. HCl angesäuert (pH 4, 2), wobei sich der 3-Brom-sulfanilyl-γ-me- thoxypropylharnstoff zumächst als öl abscheidet, das nach einigem Stehen kristallisiert. Aus Methanol umkristallisiiert schmilzt das Produkt bei 109-110 .
Beispiel8 :N1-(3-Amino-p-toluosulfonyl)-N2- (y-methoxypropyl)-harnstoff
In eine Mischung von 68,4g 3-Acetylamino-ptoluolsulfonamid, 123 g kaliumcarbonat und 450 om3 Aceton werden unter Rückfluss 39 g Chlorameisensäureäthylester im Laufe einer ! Stunde zu- getropft und anschliessend noch 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mti 450 cm3 Wasser und 50cm3 2n KOH verrührt, wobei sich 2 Schichten bilden.
Die obere (wässerig-acetonische) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abgezogen und die so erhaltene wässrige Lösung durch Einleiten von CO2 auf pH 8,8 eingestellt, wobei das unverän- derte Auysgangsmaterial ausfällt. Man filtriert und scheidet aus dem Filtrat das 3-Acetylamino-p-toluol- sulfonyläthyluretban durchAnsäuern mit verd.
HCl (kongosauer) kristallin ab. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum.
Ausbeute 77% d. Th. ; F. 183-1. 84 .
42 g dieses Produlktes werdle : n in 29 om3 Dime- thylfoanamid suspendiert und mit 17 g y-Methoxy- propylamin versetzt, wobei die Substanz unter positiver Wänmetönung in Lösung geht. Man erhitzt die erhaltene Lösung 1# Stunden auf 70 und an- schliessend noch 1# Studen, , auf 110 . Nach dem Erkalten verdünnt man die Reaktionslösung mit 200 cm Wasser und sättigt mit Kochsalz. Hiebei scheidet sich ein öl ab, das nach kurzer Zeit kristallin erstarrt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Auf diese Weise erhält man den 3-Acetylamino-p-toluol-sufonyl-γ- nethoxypropylhamstoN in einer Ausbeute von 86%d.Th ;F.122 .
Zur Umwandlung in die freie Aminover'bindung werden 40g der Acetylverbindung mit 71 am" 5n KOH # Stunde auf 90 erwärmt. Man lässt auf zirka 50 abkühlen und säuert mit verd. HCI (pH 4, 5) an, wobei sich 31 g 3-Amino-pptoluo-sul- fonyl-γ-methoxypropylbarnstoff vom Schmelzpunkt 108-109"abscheiden.
Beispiel 9: N1-93-methyl-sulfanilyl)N2-(γmethoxypropyl)-hamstoff
Zu einer Mischung von 113,5 g N-Acetyl-3-methyl-sulfanilamid (F.196 ),210gKaliumcarbonat und 735 cm3 Aceton werden unter Rückflss 78 g Chlorameisensäureäthylester in etwa 45 Minuten zugetropft. Anschliessend erhitzt man noch 7 Stunden unter Rückfluss und Rühren. Man lässt erkalten und versetzt mit 600 cm3 Wasser, wobei sich 2 Schichten bilden. Die obere (wässerig-acetonisahe) Schicht'wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abdestelliert und die so erhaltene wässerige Lösung durch Einleiten von CO2 auf pH 8, 8 eingestellt. Man filtriert von unveränder- tem Ausgangsmaterial ab und fällt aus dem Filtrat das 4-Acetylamino-m-toluol-sulfaonyl-Athylurethan durch Ansäuren mit werd. HCI (pH 2) kristallin aus.
Dieses wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. F. 188 ; Ausbeute 84% d. Th.
56 g dieses Produktes werden in 38 cm3 Dimethylformamid suspendiert, und nach Zusatz von 22, 6 g 3-Methoxy-propylamin die erhaltene klare Lösung 1 Y2 Stun, den, auf 700 und weitere 1 # Stunden auf 1100 erhitzt. Man lässt erkalten, und versetzt mit 300 cm3 gesättigter Kochsalzlösung. Das abgeschiedene öl wird nach kurzer Zeit kristallin.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trock- net im Vakuum. Man erhält den 4-Acetylamino-m- toluosulfonyl-γ-methoxy-propyl-harnstoff in einer Ausbeute von 75% d. Th., F. 1510.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung wird die erhaltene Substanz mit 83 cm3 5n KOH 1 Stunde auf 90 ewärmt. Die auf etwa 50 abgekühlte Reaktionslösung wird mit verd. HCI angesäuert (pH 4, 5). Man erhält auf diese Weise in einer Ausbeute'von 81% d. Th. den 4-Amino-m-toluol-sulfonyl-γ-methoypropyl-harn-
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kt 122 .Variante I: 100 g des gemäss Beispiel 8 erhaltenen 3-Acetylamino-p-toluosulfonyläthylure-
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thans werden in 66 cm : r Dimethylformamid suspendiert und mit 35 g 3-Methoxy-butylamin versstzt.
Die erhaltene klare Lösung wird m Stunden auf 70 und anschliessend noch 1# Stunden auf HO erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit
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Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung verseift; indem man es in 200 cm3 5n KOH löst und 1 Stunde auf 900 erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 200 cm3 Wasser und tropft unter Rühren verd.
HCI zu, bis ein pH von 6, 5 erreicht ist. Man trennt von den abgeschiedenen geringen Mengen öls ab und stellt nüt verd. HCI auf pH 4, 5 ein, wobei sich der 3-Amino-p-toluol-sulfonyl-γ-methoxy- butylharnstoff kristallin abscheidet. Ausbeute 72% d. Th. ; F. 105-106 .
VarianteII :216g3-Nitro-p-toluosulfonamid werden in 1, 5 Liter Aceton gelöst. Nach Zusatz von 410 g Kaliumcarbonat werden-unter Rück- Russ in etwa 30 Minuten 130 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Anschliessend erhitzt man noch 7 Stunden unter Rückfluss und Rühren, Nach dem Erkalten verrührt man mit 1, 3 Liter Wasser, wobei sich 2 Schichten. bilden. Die obere (wässerig-acetonische) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abgezogen, wobei sich ein kristallines Reaktionsprodukt (Kaliumsalz) abscheidet, das durch. Zusatz von 500 cm3 Wasser in Lösung gebracht wird. Man säuert unter Rühren durch tropfenweise Zugabe von verd. HCI (pH 2) an. Das kristallin abgeschiedene 3-Nitra-p-toluol- sulfonyläthylurethan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 98% d. Th. ; F. 125-1260.
86, 4 g dieses Produktes werden mit 60 om. 3 Dimethylformamid und 31 g -Methoxy-butylamin in Lösung ge, bracht und, diese Lösung an- schliessend 3 Stunden auf 110 erhitzt. Das auf etwa 50 abgekühlte Reaktionsgemische wird in 1 Liter Wasser eingetragen. Das hiebei abgeschiedene öl wird nach kurzer Zeit kristallin, man saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach Trocknen im Vakuum erhält man den 3-Nitro-p-toIuolsul- fonyl-γ-methoxybutylharnstoff in einer Ausbeute von 69% d. Th. ; F. 112 .
Zur Reduktion der 3-ständigen Nitrogruppe werden 35 g der Substanz in 200 cm3 konz. Ammoniak gelöst und bei etwa 700 unter Rühren Schwefel- wasserstoff eingeleitet (2# Stunden). Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf zirka 2/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach Zusatz von 100 cm3 2n HCI filtriert man von abgeschiedenem Schwefel ab. und stellt das pH der Lösung durch vorsichtigen Zusatz von 2n NaOH auf etwa 4, 8 ein. Der kristallin abgeschiedene 3-Amino-p- toluosulfonyl-γ-methoxybutyl-harnstoff wird abge- saugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 85% d. Th. ; F. 105-1060.
Beispiel11 :N,-(3-Amino-p-toluosulfonyl)N2- (cyclohexyl)-harnstoff
54g3-Acetylamino-p-toluosulfonyl-äthylurethan (dargestellt gemäss Beispiel 8) werden mit 37cm" Dimethylformamid und 18g Cyclohexylamin vermischt und die enhaltene klare L sung 1# Stun- den auf 70 und weitere 1# Stunden auf 1100 erhitzt. Nach dem Erkalten trägt man die Reaktions- lösung unter Rühren in 500 cm3 Wasser ein. Die hiebei zunächst erhaltene ölige Abscheidung wird nach kurzer Zeit kristallin. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Man erhält auf diese Weise 84% d. Th. 3-Acetylamino-
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punkt 174 .
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung entacyliert, indem es mit 90 cm3 Sn KOH 1 Stunde auf zirka 90 erhitzt wird. Aus der Versei- fungs-Lösung scheidet sich der 3iAmino-p-toluol- sulfonyl-cyclohexylharnstoff nach Verdünnen mit 500 cm3 Wasser und Ansäuern mit verd. HCI bis pH 6, 5 in'einer Ausbeute von 86% d. Th. ab ; F.
(. aus Alkohol) 151-152".
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engt im Vakuum auf zirka Vs des ursprünglichen Volumens ein. Der Rückstand'wird ! mit 250cm' Wasser verdünnt und die Lösung auf pH 8, 8
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ivon CO..) einoestellt.66g dieses Produktes werden in 400 cm3 conc.
Ammoniak gelöst und bei 750 unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet (2# Stunden). Man dunstet im Vahuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 2n Ammoniak auf, wobei man vom abgeschiedenen Schwefel abfiltriert. Das
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und lässt innerhalb von zirka 30 Minuten unter Rühren42cm3Chlorameisensäureäthylesterzutropfen. Man rührt noch 7 Stunden unter Rück- fluss und'giesst. das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten in 400cm3 Wasser. Die obere Schicht wird abgetrenntundimVakuumdasAcetonabdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit 250 cm3 Wasser verdünnt und mit verd.
HCl angesäuert (pH 4). Das'kristallin abgeschiedene 3, 4-Di- methyl-5-nitro-benzolsulfonyl-äthylurethan hat den
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146-147 ; Ausbeute 99%gesetzt. Man erhält 86% d. Th. Ni-. (3-Nitro-4- athyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-barnstoff von F.
130-1320. Die Reduktion dieses Sulfony1ham. - stoffs mit Schwefelammon ergibt 75% d. Th.
N2- ((3-Amino-4-äthyl-benzolsulfonyl)-N-(n-butyl)harnstoff von F. 108-109 .
In ähnlicher Weise erhält man den NI- (3-tA : mi- no-4-äthyl-benzolsulfonyl) -N2-cyclohexyl-Harnstoff von F. 135-138 (die entsprechende 3-Nitro-Ver-
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than (F. 1620 ; hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid und Chlorameisensäureester) und Butylamin werden in der in Beispiel 8 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach der dort angegebenen Augarbeitung erhält man den N1-(3Acetylamino-6-methyl-benzolsulfonyl)-N2- (n-butyl)hamstoff von. F. 187 , der ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung von F. 153- 154 verseift werden kann (Ausbeute, bezogen auf das Urethan, 65% d. Th.).
Beispiel20 :N1-(2-Amino-p-toluosulfonyl)N2-cyclohexyl-harnstoff.
2-Acetylamino-p-toluosulfonamid (F. 174 ; hergestellt aus der entsprechenden 2-Nitro-Verbindung durch katalytische Reduktion und anschlie- ssende Acetylierung) wird in analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben in das 2-Acetylamino-ptoluosulfonyl-äthylurethan (F. 177-178 ; Ausbeute 75% d. Th.) umgewandelt und dann mit Cyclohexylamin in den N1-(2-Acetylamino-p-toluolsulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff (F. 162 ; Ausbeute 63% d. Th.) übergeführt. Die anschlie- ssende Verseifung zur freien Aminoverbindung erfolgt in Üblicher Weise (vgl. Beispiel 8 ; Ausbeute
85% d. Th.). DEr N1-(2-Amino-p-toluolsulfonyl)N2-cyclohexyl-harnstoffschmilztbei150-151 C,
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4-dihydro-benzth ! iadiazin-l, l-dio-xyds eintritt.
Beispiel21 :N1-(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl) (n-butyl)-hamstoff.
33, 5 g N1-(3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonyl)-N3-(nbutyl)-thiobarnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonamid mit Butylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7, 5 g Natriumnitrit in 70 cm3 Wasser versetzt.
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der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Man er ! hält so in guter Ausbeute den N1-93-ntiro-4-chlor-benzolsulfonyl)- N2-(n-butyl)-harnstoff von F. 165-1670, welcher nach dem Verfahren des Beispiels 14 zum N1- (3-Amitno-4- chlor-benzol-sulfonyl)-N2-(n-butyl)-barnstoff von F.
124-126 reduziert werden kann.
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lisch gemacht ; es fällt N1-(3-Methyl-sufamnilyl)N.,-butylguanidin aus. Nach dem Absaugen wird die Mutterlauge angesäuert. Man erhält auf diese Weise den N1-93-Methyl-sulfanilyl)-N2-butyl-harn-
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e i s p i e 123 : Ni- (3-Chlor-sulfanilyl)-N2- (n-bu-tyl)-hamstoff.
12g n-Butyl-isoharnstoff-methyläther-methylsul fat (hergestellt aus n-Butylharnstoff und Dimethyl- sulfat) werden in 50, cm3 Wasser gelöst und unter Rühren zuerst mit 55g Kaliumcarbonat, dann mit 18 g 3-Chlor-p-nitrobenzol-sulfochlorid versetzt, wobei sich das Gemisch erwärmt. Man hält die
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tion (Ni-Kat.) in den N (3-Ohlorsulfanilyl)-N, (n-butyl)-harnstoffübergeführtwrdenkann;F 132-1330.
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24 : Nj- (3-Amino-4-chlor-benzolsul-1500 und'behandelt das Reaktionsgut nach dem Erkalten mit 1%igem Ammoniak. Dann filtriert man vom Ungelösten ab und säuert das Filtratmil verd. Salzsäure an.
Man erhält auf diese Weist
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Dieselbe Substanz erhält man, wenn man 3 Nitro-4-chlor-benzol'sulfonamid mittels Phosgen ir das Isocyanat überführt, dieses mit Butylamin um setzt (in wasserfreiem Dioxan, mit Wasser ausfäl len), und die erhaltene Nitroverbimdung wie ober reduziert.
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25 : 3-Acetylamino-p-toluosulfonamidwirdnachder im Beispiel 8 beschriebenen Methode in das ent-
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und inVerseifung in die freie Aminoverbindung übergeführt wenden (F. 118-120 ; Ausbeute zirka 60% d. Th., bezogen auf eingesetztes Urethan).
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der allgemeinern Formel :
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in der X und Y Chlor oder Brom, Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, wobei X auch Wasserstoff sein kann, und R einen gesättigten aliphatischen oder ccloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch d ! ie Heteroatome 0 oder S unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, welche die Gruppierung :
EMI9.3
(W = Aminogruppe oder ein in diese überführbare Rest) enthalten, einen Harnstoffirest der Formel NH-CO-NH-R, gegebenenfalls stufenweise, einführt und den Rest W, soweit erforderlich, in üblicher Weise in die Aminogruppe umwandelt.