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Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Sulfonylharnstoffe der Formel
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worin Ri eine durch niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, in der Kohlenstoffkette unterbrochen sein können, disubstituierte Aminogruppe darstellt und R2 einen gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierten niederen Kohlenwasserstoffrest oder Oxakohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, sowie ihrer Salze mit Basen, insbesondere solchen mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali- und Erdalkalimetallsalzen.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl-alkylreste, die auch weitere Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- oder gegebenenfalls ankondensierte Benzolreste tragen können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Oxaalkyl- oder Oxaalkylenreste. Diese Reste weisen vorzugsweise 1-10 Kohlenstoffatome auf. Als Beispiele seien z. B. genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl, Methallyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl-methyl, Oxacyclopentylmethyl-, wie 2-0xa-cyclopentyl- (l)-methyl, Cyclohexyl-methyl, Methyl-cyclohexyl, Cyclohexyläthyl,
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Reste.
Der gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituierte niedere Kohlenwasserstoffrest oder Oxakohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters R2 besitzt vorzugsweise ebenfalls 1-10 Kohlenstoffatome und ist vor allem ein Alkyl-, Oxaalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl, Oxacycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl-alkyl-, Phenyl-alkylrest, wobei diese Reste noch weitere Kohlenwasserstoffreste enthalten können, wie z. B. Alkylreste. Genannt seien z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl, Methallyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentylmethyl, Oxacyclopentylmethyl-, wie Cyclohexyl-methyl, Methylcyclohexyl, Cyclohexyläthyl, Cyclohexenyl-äthyl, 3-Oxa-butyl, 3-Oxa-pentyl, Benzyl-oder Phenyläthylreste, in denen der Phenylrest z. B. auch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen tragen kann, in denen die Alkylreste z. B. 1-3 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie blutzuckersenkend und sollen deshalb als Antidiabetika verwendet werden.
Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R3 und R4 niedere Alkylreste mit je 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen geraden oder verzweigten Alkylen- oder Oxaa1kylenrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen, wie Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), Hexylen- (1, 6), Hexylen- (2, 5), Heptylen- (2, 6) oder 3-0xa-pentylen- (1, 5), darstellen und R5 einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyläthylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet.
Ein spezieller Gegenstand der Erfindung sind die besonders gut blutzuckersenkenden Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R6 einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest und R7 einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Phenyläthylrest darstellt, vor allem der N- (Piperidino-sulfonyl) -N'-cyc1ohexyl-harnstoff der Formel
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und seine Salze, sowie der N- (Morpholino-sulfonyl) -N'- (ss-phenyläthyl) -harnstoff und seine Salze.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren gewonnen. Vorzugsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formeln
RI-SOX und Y-R, miteinander umsetzt, wobei einer der Reste X und Y eine freie Aminogruppe und der andere ein reaktionsfähiges Derivat des Carboxy-aminorestes der folgenden Formel ist :
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Solche Derivate sind z. B. Ester, wie Alkyl-oder Phenylester, Halogenide, wie Chloride oder Bromide, das innere Anhydrid der Formel-N=C=0, Amide, insbesondere Acylamide, wie Alkanol-, Aroyl- oder Sulfonylamide.
Die genannten Verfahren werden in an sich üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsund/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt. Dabei kann auch ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
Das bevorzugte Verfahren besteht darin, dass man ein Sulfonamid der Formel Ri-SO -NH zweckmässig in Form eines Metall-, wie Alkalisalze, mit einem Isocyanat der Formel OCN-R2 umsetzt, wobei z. B. letzteres auch im Verlaufe der Reaktion gebildet werden kann.
Man kann aber auch Isocyanate der Formel R1-S02-NCO oder Urethane der Formel Ri-SO- - NH-COOR', worin R'einen Esterrest, z. B. einen Alkyl-oder Arylrest, darstellt, oder Carbaminsäurehalogenide der Formel
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oder Harnstoffe der Formel
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worin Ac einen Acylrest, z. B. einen der oben erwähnten, bedeutet, mit dem Amin der Formel H2N-R2 umsetzen. Anderseits lässt sich z. B. auch ein Sulfonamid der Formel R1-S02-NH2 mit Urethanen der Formel R2-NH-COOR', worin R'die oben genannte Bedeutung hat, oder Halogeniden der Formel R2-NH-CO-Hal oder Harnstoffen der Formel R2-NHCONH2 zur Umsetzung bringen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Zweckmässig geht man von solchen aus, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe entstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäuern, in die freien Verbindungen überführen. Letztere können in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, überführt werden.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Pulver, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 6 g Piperidinosulfamid werden mit 5 g Pottasche 1 Stunde in 75 cm3 Aceton gekocht.
Anschliessend gibt man 6 g Butylisocyanat zu und erwärmt 4 Stunden auf 60 . Den nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches verbleibenden Rückstand versetzt man mit 2-n. Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab.. Beim Ansäuern des Filtrates scheidet sich der N- (Piperidino-sulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff der Formel
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kristallin ab. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei 111-112 .
Beispiel 2 : Eine Lösung von 10 g Piperidinosulfamid in 100 cm3 Aceton wird mit 9 g Pottasche l Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Hierauf werden 9 g Äthylisocyanat zugegeben und 2 Stunden auf 500 erwärmt. Das Reaktionsgemisch dampft man im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 100 cm3 2-n. Natronlauge. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert ; das Filtrat versetzt man mit 2-n. Salzsäure bis PH 1-2. Es fällt ein kristalliner Niederschlag von N- (Piperidino-sulfonyl)-N'- äthyl-harnstoff der Formel
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aus, der nach Umkristallisation aus Wasser bei 134-1360 schmilzt.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 6 g Piperidinosulfamid in 75 cm3 Aceton wird l Stunde unter Rühren mit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Anschliessend gibt man 10 g Cyclohexylisocyanat zu und erwärmt 4 Stunden auf 60 . Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, mit 100 cms 2-n. Natronlauge versetzt und vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert. Beim Ansäuern des Filtrates mit 2-n. Salzsäure scheidet sich der N- (Piperidino-suIfonyl) -N'-cyc1ohexylharnstoff der Formel
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kristallin ab. Nach Umkristallisation aus Petroläther schmilzt die Verbindung bei 141-143 o.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 8 g Piperidinosulfamid in 75 cm Aceton wird l Stunde unter Rühren mit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Anschliessend gibt man 10 g ss-Phenyläthylisocyanat zu und erwärmt 4 Stunden auf 60 . Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, mit 100 cms 2-n. Na- tronlauge versetzt und vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert. Beim Ansäuern des Filtrates mit 2-n. Salzsäure scheidet sich der N- (Piperidino-sulfonyl)-N'- (ss-phenyläthyl)-harnstoff der Formel
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als zähes Öl ab, das nach einigem Stehen kristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 136-138 o.
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auf 600. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, mit 100 cm3 2-n. Natronlauge versetzt und vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert. Beim Ansäuern des Filtrates mit 2-n. Salzsäure
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schliessend wird 1 Stunde auf 500 erwärmt und das überschüssige Aceton nachher eingedampft. Nach dem Ansäuern des Rückstandes mit 100 cm3 2-n. Salzsäure scheidet sich ein Öl ab, das nach einiger Zeit erstarrt. Durch Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther erhält man den N- (Morpholino-sulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff der Formel
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in Kristallen vom F. 116-118 o.
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Beispiel 7 : Eine Lösung von 9 g Morpholino-sulfamid in 75 cm3 Aceton wird mit 5 g fein gepulver- ter Pottasche 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Hierauf gibt man 9 g Cyclohexylisocyanat zu und erwärmt 4 Stunden auf 60 . Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und an- schliessend mit 100 cm3 2-n. Natronlauge versetzt. Unlösliche Anteile filtriert man ab und säuert das 5 Filtrat mit 2-n. Salzsäure an. Es scheidet sich der N- (Morpholino-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff der Formel
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ab, der nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1510 schmilzt.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 9 g Morpholino-sulfamid in 75 cm3 Aceton wird 1 Stunde unter D Rühren mit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Anschliessend gibt man 10 g ss-Phenyläthylisocyanat in 25 cm3 Aceton zu und erwärmt 4 Stunden auf 60 . Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne einge- dampft, mit 100 cm3 2-n. Natronlauge versetzt und filtriert. Beim Ansäuern des Filtrates scheidet sich der N- (Morpholinosulfonyl)-N'- (ss-phenyläthyl)-harnstoff der Formel
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kristallin ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 142 .
Beispiel9 : Zu einer Lösung von 12 gPyrrolidino-sulfamidin 100 cm3 Aceton und 50 cm32-n. Natronlauge gibt man 8 g Äthylisocyanat in 25 cm3 Aceton. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 500 gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 cm3 2-n.
Natronlauge, filtriert von unlöslichen Rückständen ab und stellt das Filtrat durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf PH 1-2. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert.
Man erhält so den N-(Pyrrolidino-sulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff der Formel
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in Kristallen vom F. 139-140 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyrrolidinosulfamid wird wie folgt hergestellt :
30 g Pyrrolidin und 30 g Sulfamid werden während 4 Stunden auf 90-100'erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 300 cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so Pyrrolidino-sulfamid der Formel
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das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 94-950 schmilzt.
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Natronlauge gibt man 12 g Cyclohexyl-isocyanat in 25 cm Aceton und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50 . Nach dem Verdampfen des Acetons gibt man zum Rückstand 50 cm3 2-n. Natronlauge, filtriert und stellt das Filtrat durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf PH 1-2. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert.
Man erhält so den N- (Pyrrolidino- sulfonyl) -N'-cyc1ohexyl-harnstoff der Formel
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in Kristallen vom F. 188-189 .
Beispiel 11 : 10 g NN-Di-n-propyl-sulfamid werden mit 5 g fein gepulverter Pottasche l Stunde in 100 cm3 Aceton gekocht. Anschliessend gibt man 10 g ss-Phenyläthyl-isocyanat zu urfd erwärmt 6 Stunden auf 40 . Den nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches verbleibenden Rückstand versetzt man mit 100 cm3 2-n. Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab. Beim Ansäuern des Filtrates mit konzentrierter Salzsäure scheidet sich der N- (Di-n-propylamino-sulibnyl)-N'- (ss-phenyläthyl)-harnstoif der Formel
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kristallin ab. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther bei 101 bis 103 .
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Di-n-propyl-sulfamid kann auf folgende Art hergestellt werden :
50 g Sulfamid und 100 cm3 Di-n-propylamin werden 10 Stunden bei 1200 gerührt, Nach dem Abkühlen gibt man 500 cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert den Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren aus Chloroform-Petroläther erhält man das Di-n-propyl-sulfamid der Formel
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in Kristallen vom F. 68 o.
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Beispiel 13 : Eine Lösung von 10 g Hexamethylenimino-sulfamid in 150 cm3 Aceton wird mit 5 g fein gepulverter Pottasche l Stunde bei Siedetemperatur gerührt. Hierauf gibt man 9 g Cyclohexylisocyanat zu und erwärmt 2 Stunden auf 50 . Das Reaktionsgemisch dampft man im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 100 cm3 2-n. Natronlauge. Die ungelösten Anteile werden abfiltriert ; das Filtrat versetzt man mit 2-n. Salzsäure bis PH 1-2. Es fällt ein Niederschlag von N- (Hexamethyleniminosulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff der Formel
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wärmt. Hierauf gibt man 300 cm3 2-n. Salzsäure zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab.
Man erhält so Hexamethylenimino-sulfamid der Formel
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das nach Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther bei 66-680 schmilzt.
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Natronlauge und 50 cm3 Aceton gibt man 5 g n-Butylisocyanat in 50 cm3 Aceton und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und l Stunde bei 50 . Das Aceton wird hierauf im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Den Rückstand versetzt man mit 50 cm3 2-n. Natronlauge, filtriert und säuert das Filtrat durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an. Es fällt ein Niederschlag von N-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolino-sulfonyl)-N'n-butyl-harnstoff der Formel
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aus, der nach Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther bei 115-1170 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolino-sulfamid wird wie folgt hergestellt :
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um. Man erhält so das 1, 2, 3, 4- Tetrahydro-isochinolino-sulfamid der Formel
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in Kristallen vom F. 157 .
Beispiel 15 : 10g N- (Piperidino-sulfonyl)-carbaminsäure-äthylester und 6 g ss-Phenyläthylamin werden während 2 Stunden auf 1300 erwärmt. Das Reaktionsgemisch versetzt man hierauf mit 300 cm3
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verdünntem Ammoniak und filtriert durch Kohle. Auf Zusatz von Säure fällt aus dem Filtrat der N- (Piperidino-sulfonyl)-N'-(ss-phenyläthyl)-harnstoff der Formel
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als viskoses Öl aus. Nach einigem Stehen tritt Kristallisation ein. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 136-137 . Sie ist identisch mit dem Produkt des Beispiels 4.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N- (Piperidino-sulfonyl)-carbaminsäure-äthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden : 10 g Piperidino-sulfamid-Natrium werden während 4 Stunden mit 50 cm3 Chlorameisensäureäthylester unter Rühren auf 80 0 erwärmt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert ; den überschüssigen Chlorameisensäure-äthylester entfernt man durch Destillation bei Normaldruck. Der N- (Piperidino-sulfonyl)-carbaminsäure-äthylester der Formel
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destilliert bei einem Vakuum von 0, 1 mm bei 138-142 o.
Beispiel 16 : Eine Lösung von 10 g Morpholinosulfamid in 100 cm3 Aceton wird 1 Stunde unter Rühren mit 5 g fein gepulverter Pottasche gekocht. Anschliessend gibt man 7 g Isobutylisocyanat in 25 cm3 Aceton zu und rührt 3 Stunden bei 50 . Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, mit 100 cm3 2-n. Natronlauge versetzt, worauf vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert wird. Beim Ansäuern des Filtrates scheidet sich der N- (Morpholino-sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff der Formel
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in weissen Kristallen ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser schmilzt die Verbindung bei 170 bis 171 .
Beispiel 17 : 10 g Morpholinosulfamid werden mit 5 g Pottasche 1 Stunde in 75 cm3 Aceton gekocht.
Anschliessend gibt man 10 g Benzylisocyanat zu und erwärmt 6 Stunden auf 60 . Den nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches verbleibenden Rückstand versetzt man mit 2-n. Natronlauge und filtriert die ungelösten Anteile ab. Beim Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure scheidet sich der N- (Mor- pholino-sulfony1) -N'-benzyl-harnstoff der Formel
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kristallin ab. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt die Verbindung bei 184-185 o.
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