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Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzolsulfonylguanidin Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des bekannten p-Aminobenzolsulfonylguanidins,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man p-Aminobenzolsulfonamid und ein Guanidinsalz
aufeinander einwirken läßt.
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Für diesen als Arzneimittel und besonders als Zwischenprodukt für
Sulfapyrimidinsynthesen verwendbaren Stoff sind bis jetzt einige Herstellungsverfahren
bekanntgeworden. Diese eignen sich aber nur wenig für technische Zwecke. So beschreiben
G. A. H. B u t t le und andere (Biochemical Journal VOI. 32, S. 1101
bis 1110, Juli 1938) den Umsatz von Sulfonamid und Dicyandiamid, der,
wie später von T. Dewing und andern gefunden wurde (Nature Vol. 148, S. 24,
Jahrg. 1941), mit unbefriedigender Ausbeute zum Sulfanilguanidin führt. Daß diese
Reaktion durchführbar ist, war durch verschiedene analoge Beispiele bekannt, bei
denen die durch saure Radikale, wie Cyan- und Nitroradikale, substituierten Aminogruppen
leicht durch andere basischere Amin- oder Amidreste ersetzt bzw. verdrängt werden
können. Voraussetzung für diese und analoge Reaktionen sind acifierende Substituenten
an den Aminogruppen, welche deren Basizität herabsetzen und das benachbarte Kohlenstoffatom
positivieren, wodurch der Eintritt einer basischen Gruppe erleichtert wird.
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Es war nun überraschend, zu finden, daß diese Verdrängung auch in
einfachem Guanidin erfolgen kann und daß diese Reaktion mit derart guter Ausbeute
verläuft.
Die bekannteren Herstellungsverfahren für Sulfanilguanidin
sind dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzolsulfonsäurehalogenid, das in p-Stellung
zu der Sulfonsäuregruppe eine durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe
überführbare Gruppe, wie eine Acetylamino- oder Nitrogruppe, trägt, mit Guanidin
kondensiert und im Kondensationsprodukt die in 4-Stellung stehende Gruppe durch
Hydrolyse bzw. Reduktion in die Aminogruppe überführt (amerikanische Patentschriften
2 233 569, 2 218 490 und Bulletin of the johns Hopkins Hospital, September
1940, S. 163 bis 168). Verfährt man nach dem amerikanischen Patent
2233569, so erhält man, wie in Bulletin of the Johns Hopkins Hospital 1940,
S. 163 bis 168, beschrieben, aus p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid und Guanidinnitrat
65 0/, Ausbeute an Acetylsulfanilguanidin und bei der Verseifung eine Ausbeute
von 45 bis 6o 0/" also eine Totalausbeute von 29,2 bis 39
an Sulfanilguanidin.
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Die geringe Ausbeute ist leicht erklärlich, da die Kondensation des
Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorids mit Guanidinnitrat, als dem leichtest erhältlichen
Guanidinsalz, in Gegenwart eines kaustischen Alkalis durchgeführt werden muß. Dadurch
wird die Kondensation des Sulfochlorids mit Guanidin durch dessen Verseifung konkurrenziert.
Um überhaupt eine wesentliche Menge des gewünschten Produkts zu erhalten, muß man,
um die Dissoziation der alkalischen Lösung zurückzudrängen, mit großen Mengen organischer
Lösungsmittel arbeiten. Bei der zweiten Verfahrensstufe muß die Acetylgruppe sauer
abgespalten werden, da die alkalische Verseifung die Guanidingruppierung zerstört.
Wie aber bekannt, wird durch die saure Verseifung die -S 0,-N H-Bindung gelöst.
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Das zweite Verfahren, Kondensation von p-Nitrobenzolsulfonsäurehalogenid
mit Guanidin, kommt für die Technik kaum in Frage, da die Kondensation nur eine
Ausbeute von 400/, liefert und p-Nitrobenzolsulfonsäurehalogenide in großem Maßstabe
schwierig herzustellen sind.
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Demgegenüber gestaltet sich die Gewinnung des p-Aminobenzolsulfonylguanidins
aus p-Aminobenzolsulfonamid und Guanidinsatzen sehr einfach. p-Aminobenzolsulfonamid
läßt sich bekanntlich aus dem p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid und Ammoniak
und anschließender alkalischer Abspaltung der Acylgruppe mit fast quantitativer
Ausbeute herstellen. Die Umsetzung des p-Aminobenzolsulfonamids mit einem Guanidinsalz,
z. B. Guanidinnitrat, verläuft, auf Sulfochlorid berechne+, mit 75 bis 8o
0/,
Ausbeute. Abgesehen von der guten Ausbeute besitzt das Verfahren noch
den Vorteil, daß zu seiner Durchführung keine organischen Lösungsmittel gebraucht
werden, was natürlich zu seiner Billigkeit beiträgt.
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Das Verfahren gestaltet sich demnach so, daß man p-Aminobenzolsulfonamid
und ein Guanidinsalz miteinander vermengt und erhitzt, wobei unter Abspaltung von
Ammoniak das p-Aminobenzolsulfonylguanidin entsteht. Verwendet man ein Salz von
Guanidin mit einer schwachen Säure, z. B. Kohlensäure, so entweicht diese, ohne
die Reaktion zu stören. Bei Verwendung eines Guanidinsalzes einer starken Säure,
z. B. des Nitrats oder Stilfats, setzt man die der Säure äquivalente Menge Alkali,
z. B. Alkahhydroxyd oder Carbonat, zu. Vorteilhaft hat sich das Ärbeiten nach Beispiel
2 erwiesen, wonach man Guanidinnitrat und Natriumhydroxyd fein gepulvert und innig
gemischt in die unter Vakuum stel)ende Schmelze von p-Aminobenzolsulfonamid eintrigt.
Das entweichende Ammoniak wird in einer Absorptionsanlage aufgefangen und kann wieder
z. B. zur Amidierung von p-Acetylaminobenzolsulfonsäureclilorid verwendet werden.
Die Anwendung von vermindertem Druck hat aber in der Hauptsache den Zweck-, das
Gleichgewicht zugunsten der Bildung von p-Aminobenzolsulfon#,1-guanidin zu verschieben
und (las entstehende Wasser zu entfernen; hat sich doch gezeigt, daß beim Arbeiten
unter gewöhnlichem Druck 61 bis 65"/, und unter Vakuum 75 bis 8o')'" p-Aniinobenzolsulfonvlguanidin
erhalten werden. Beispiel i Ein Gemisch von 12 g Guanidincarbonat und 17
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p-Aminobenzolsulfonamid wird in einem Eisentiegel im Ölbad bei 16o' geschmolzen
und die Schmelze während 2 Stunden auf einer Temperatur von i5o' gehalten. Nach
der Abkühlung wird der Schmelzkuchen aus Wasser umkristallisiert und das derart
erhaltene p-Aminobenzolsulfoiiylguanidinmonohydrat (Schmp. 142 bis 143') im Trockenschrank
entwässert. Ausbeute: 14 9 oder 65,5(1/, der Theorie. Beispiel 2
95 kg p-Aminobenz01sulfonamid werden in einem geschlossenen Rührkessel unter
vermindertem Druck auf 16o bis 167' erwärmt. Nun wird während ungefähr 2 Stunden
in kleinen Portionen eine feinpulverisierte Mischung von 74 kg Guanidinnitrat
und 26,5 kg Ätznatron durch einen Vakuumtrichter eingetragen. Unter heftigem
Schäumen entweicht Ammoniak, das über eine Absorptionsanlage abgesogen wird. Nach
Beendigung des Eintragens wird noch 45 'Minuten unter Vakuum gerührt, die heiße
Schmelze dann abgelassen, aus 700 1 Wasser umkristallisiert und bei ioo'
getrocknet. Man erhält so 84 bis 86 kg reines, wasserfreies p-Aminobenzolsulfonylguanidin.