DE2124742A1

DE2124742A1 - Herstellungsverfahren fur SuIfonylharnstoff

Info

Publication number: DE2124742A1
Application number: DE19712124742
Authority: DE
Inventors: Francis L. Pierre Fondes; Eric Lucien Montreal; Quebec Chubb (Kanada). P
Original assignee: Frank W. Horner Ltd., Town of Mount Royal, Quebec (Kanada)
Priority date: 1970-05-21
Filing date: 1971-05-18
Publication date: 1971-12-09
Also published as: GB1348065A; CA915702A; US4062889A

Description

DR.-ING. DIPL-ING. G. RfEQLING PATENTANWALT

? 1 ? Λ 7 Λ

IMeIn Zeichen ~,I H1356-1 4/1 o/U/φ

Bitte in der Antwort wiederholen Ihre Nachricht vom Meine Nachricht vom

899 Lindau (Bodensee) Rennerle 10 Postfach 365

14. mal 1971

Frank W. Horner Limited

5485 Ferrier Street, Town of Mount Royal, Quebec /Kanada

Herstellungsuerfahren für SuIfonylharnstoff

Diese Erfindung betrifft die Herstellung uon Sulfonylharnstoffen, die bekannte vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Die vorliegende Erfindung sieht Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel vor:

109850/1937

F«rn»ch<eiber: 05 4374 patent d

Sprechzeit

nach Vereinbarung

Bankkonto:

Bayer. Staatsbank Lindtiu (B) Nr. 1582

Poitacheckkonto: München 295

- äf

ujorin R entweder ein Propyl-Butyl- oder Zyklohexylradikal und R^ aus der Gruppe uon Radikalen ausgewählt ist, die Wasserstoff, ein niederes Alkyl mit einem bis vier geraden oder verzweigten Kohlenstoffatomen, ein Halogen, und ein unsubstituiertes oder ein mono— oder disubstituiertes Benzamidalkylen mit einem bis vier geraden oder verzweigten Kohlenstoffatomen enthält.

™ D.e vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von SuIfonylharnstoffen der obigen allgemeinen Formel durch Reagieren eines Alkalimetallsalzes von einem substituierten Benzolsulfonamid mit einem Hydroxyäthylkarbamat, wobei das Alkalimetall aus der Gruppe ausgewählt ist, die Natrium, Kalium und Lithium enthält.

Das Reaktionsmittel Hydroxyäthylkarbamat wird hergestellt durch Reagieren eines Amins der allgemeinen Formel

fc RNH₂» worin R die selbe Definition von Radikalen aufweist, wie oben angegeben, mit einem Alkylenkarbonat, wonach das ausgeschiedene und gereinigte Hydroxyäthylkarbamat mit dem gewählten Alkalimetallsalz eines substituierten Benzolsulfonamids reagiert wird. Es ist jedoch festgestellt worden, daß gute Erträge erzielt werden, wenn das Alkalimetallsalz eines substituiertan Bsnzolsulfonamids mit dem an Ort und Stelle vorgeformten Reaktionsmittel

- 3 109850/ 1937

Hydroxyäthylkarbamat reagiert luird. Z. ' *- ^ IhZ.

Die Erfindung u/ird nun veranschaulicht durch die folgenden Beispiele der Herstellung von spezifischen und bekannten Sulfonylharnstoffen mit erwiesenen vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften.

Beispiel 1 ;

1- Γρ-(2- •[5-Chlor-2-iriethaxybenzamid j Äthyl)-Benzol-SulfonylJ —3-Zyklohexylharnstoff

(a) Eine Mischung aus Zyklohexylamin (2,98 g) und Äthylenkarbamat (2,64 g) wurde 2o Stunden lang auf bis 5o C erhitzt. p-(2- i5-Chlor-2-IYIethoxybenzamid > Äthyl)-Benzolsulfonamid (5,87 g als Natriumsalz) und DHiIF (5o ml) wurden zugesetzt und die (Ylischung drei Stunden lang auf 11o C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rest wurde mit U/asser (12o ml) behandelt. Dadurch ausgefälltes nicht reagiertes Sulfonamid (1,8 g) wurde abgefiltert. Roher 1 £p-(2- A 5-Chlor-2-IKlethoxybenzamid J ?\thyl)-Benzolsulfonyll -3-Zyklohaxylharnstoff wurde von dem gesäuerten Filtrat erhalten und zweimal von dem Methanol kristallisiert, um den erforderlichen SuIfonylharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 169 ⁰C zu erhalten, dessen Infrarotspektrum dem einer authentischen Probe identisch

109850/1937

(b) Eine Mischung aus ρ—(2— A 5—Chlor—2—fflethoxybenzamid L Äthyl)-Benzolsulfonamid (2,78 g als Natriumsalz) und Hydroxyäthylzyklohexylkarbamat (2,67 g) in DIKiF (4o ml) wurde uier Stunden lang auf 11o ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum v/erdampft und der Rest mit heissem UJasser (75 ml) behandelt. Der Feststoff u/urde abgefiltert und das Filtrat zu kongorot gesäuert. Die gummiartige Ausfällung wurde ausgeschieden und zweimal uon Methanol kristallisiert, um den erforderlichen Sulfonylharnstoff zu ergeben. Schmelzpunkt 166 bis 169 ⁰C (Infrarotspektrum identisch einer authentischen Probe).

Beispiel 2:

1-(4-Chlor-Benzolsulfonyl)-3-n-Propylharnstoff. (a) Eine mischung aus Äthylenkarbonat (8, 14 g) und n-Propylamin (5,46 g) wurde 2o Stunden lang bei 4o°C gerührt. Dieser Lösung wurde p-Chlorbenzolsulfonamid (9,35 g als Natriumsalz) und DITlF (1oo ml) zugesetzt und die erhaltene Mischung wurde drei Stunden lang auf 11o C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Uakuum entfernt und der Rest wurde in heissem Wasser (5o ml) gelöst. Die Lösung wurde gekühlt und der pH—liiert mit 1o %— iger wässriger Essigsäure auf 8 eingestellt. Das somit ausgefällte nicht reagierte Sulfonamid wurde gefiltert und das Filtrat wurde gesäuert, um den rohen 1-(4-Chlor-Benzolsulfonyl)-3-n-Propylharnstoff auszufällen. Dieser wurde

109850/1937

-M-

durch Kristallisation aus wässrigem Äthanol gereinigt, um eine Probe zu ergeben mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 126 °C (Infrarotspektrum identisch einer authentischen Probe).

(b) Hydroxyäthyl n—Propylkarbantat (9,8 g) und p-Chlorbenzolsulfonamid (6,7 g als Natriumsalz} in DBlF (175 ml) uiurde 3 Stunden lang auf 1lo °C erhitzt. Das Produkt wurde gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um einen öligen Rest zu ergeben. Dieser Rest wurde in lasser (loo ml) gelöst und die Lgsung auf einen pH—Ulert von 8 gebracht. Ein Miederschlag von nicht reagiertem Sulfonamid (1,9 g - 28 %) uiurde abgefiltert und das Filtrat mit Io %—iger wässriger Essigsäure auf einen pH-iilert won 5 eingestellt, um rohen 1—(4—Chlor-Benzolsulfonyl}—3—n—Propyiharnstaff (3,2 g — 46 %) zu ergeben. Die Rekristallisation aus Äthanolwasser ergab eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 126 °C (Infrarotspektrum identisch einer authentischen Probe).

(c) n-Propylamin (5,9 g — o,1 Hol) und Propylenkarbonat (la,2 g — o,1 [RoI) inurden gemischt und über Nacht auf 6o C erhitzt. Dem erhaltenen Hydroxypropyl—n—Propyl— karbatraat wurden p—Chlorbenzolsulfonamid (io,67 g als Natriumsalz) und DRIF (2oo ml) zugesetzt und die {!lischung uiurde vier Stunden lang auf 12a C erhitzt. Nach der

109850/1937

l/erdampfung des Lösungsmittels u/urde der Rest in UJasser (2oo ml) aufgenommen und die Lösung durch den Zusatz von Essigsäure auf einen pH-U/ert von 8 eingestellt. Nicht reagiertes p-Chlorbenzolsulfonamid (2 g) wurde abgesondert und gesammelt. Die weitere Einstellung auf einen pH-UJert von 5 fällte 1-(4-Chlor-Benzolsulfonyl)-3—n—Prapylharnstoff (2 g) aus (Infrarotspektrum identisch mit einer authentischen Probe).

Beispiel 5:
1-(p-Toluolsulfonyl)-3-n-Butylharnstoff

(a) Eine Mischung aus Äthylenkarbonat (8,14 g) und n-Butylamin (6,79 g) wurde 2o Stunden lang bei 4o ⁰C gerührt. Dieser Lösung iuurde p—Toluolsulfonamid (8,92 g als Matriumsalz) und DIYIF (125 ml) zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 12o bis 13o C wurde die Lösung gekühlt und gefiltert. Das Filtrat u/urde im Vakuum verdampft und der Rest mit U/asser (1oo ml) behandelt. Unlösliches Material wurde abgefiltert und das Filtrat gesäuert. Der somit ausgefällte rohe 1-(p—Toluolsulfonyl)-3—n—Butylharnstoff umrde gesammelt und durch Kristallisation aus Alkohol gereinigt, um eine Probe zu ergeben mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127 ⁰C (Infrarotspektrum identisch einer authentischen Probe).

(b) Hydroxyäthyl-n-Butylkarbamat (6,84 g) und p-Toluol-

— 7 ■—

10 9 8 5 0/1937

sulfonamid (4,1ο g als Natriumsalz) in DIYlF (175 ml) wurden drei Stunden lang auf 11o C erhitzt. Das Produkt wurde gefiltert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rest in Wasser (1oo ml) aufgenommen. Ein kleiner unlöslicher Rest von nicht reagiertem Sulfonamid (5oo mg - 7,3 %) verblieb. Der pH-UJert der Lösung wurde mit 1o j£-iger wässriger Essigsäure auf ' 8 eingestellt und der erhaltene Niederschalg wurde abgefiltert. Das Filtrat wurde mit 1o j£-iger wässriger Essigsäure gesäuert, um rohen 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-n-Butylharnstoff (1,8 g - 18 Ji) zu erhalten. Eine Rekristallisation ergab eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128 C (infrarotspektrum identisch mit einer authentischen Probe).

(c) n-Butylamin (7,3 g - o,1 IYIoI) und Propylenkarbonat (1o,2 g - o, 1 IYIoI) wurden gemischt und 24 Stunden lang auf 6o ⁰C erwärmt. ,Dem erhaltenen Hydroxypropyln—Butylkarbamat wurden p-Toluolsulfonamid (io g als IMatriumsalz) und D(YlF (2oo ml) zugesetzt und die mischung wurde vier Stunden lang auf 12o ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, Wasser (2oo ml) wurde dem öligen Rest zugesetzt und die lYlischung 1o lYlinuten lang im Dampfbad erhitzt. Beim Abkühlen wurde nicht reagiertes p-Toluolsulfonamid (1,7 g) ausgeschieden und gesammelt. Das Filtrat wurde mit verdünnter wässriger

109850/ 1 937

Essigsäure gesäuert und der rohe 1-(p-Toluolsulfonyl)· 3-n-Butylharnstoff (4,ο g - 4o %) gesammelt. Ein Infrarotspektrum einer rekristallisierten Probe war identisch dem einer authentischen Probe.

Aus den Beispielen ist zu ersehen, daß das l/erfahren entweder durch Bilden von Hydroxyäthylkarbamat mit anschliessender Trennung und dann dem Reagieren desselben mit dem bestimmten flfletallsalz ausgeführt werden kann oder das Verfahren wird sogar in einer Stufe ausgeführt durch das Zusammenreagieren des an Ort und Stelle vorgeformten Hydroxyäthylkarbamats.

Patentansprüche

109850/ 1 937

Claims

Patentansprüche

. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonylharnstoffes der allgemeinen Formel

SO₂NHCONH-R

ujorin R entweder ein Propyl-Butyl- oder Zyklohexylradikal ist und R,, aus der Gruppe von Radikalen ausgewählt ist, die Wasserstoff, ein niederes Alkyl mit einem bis 4 geraden oder verzweigten Kohlenstoffatomen, ein Halogen und ein unsubstituiertes oder ein mono- oder disubstituiertes Benzamidalkylen mit einem bis vier geraden oder verzweigten Kohlenstoffatomen enthält, gekennzeichnet, durch das Reagieren eines Alkalimetallsalzes eines substituierten Benzolsulfonamids mit einem Hydroxyäthylkarbonat.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daa Hydroxyäthylkarbamat durch Reagieren eines Amins der allgemeinen Formel RIMH₂J worin R die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit einem Alkylenkarbonat hergestellt ist.

- 1o 109850/1937
3. l/erfahren zum Herstellen von 1- Γρ-(2- X 5-Chlor-2-iyiethoxyb8nzamid"l Äthyl)-Benzolsulfonylj -3-Zyklohexylharnstoff, gekennzeichnet durch das Reagieren uon p-(2- X 5-Ghlor—2— IKlethoxybenzamid 1 Äthyl)-Benzolsulf onamidnatriumsalz mit Hydroxyäthylzyklohexylkarbamat.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyäthylkarbamat durch Reagieren won Zyklohexylarnin und Äthylenkarbonat hergestellt und dann an Ort und Stelle mit Natriumsalz behandelt uiird.
5. Verfahren zum Herstellen uon 1-(4-Chlor-Benzolsulfonyl)-3-n-Propylharnstoff, gekennzeichnet durch das Reagieren uon p-Chlorbenzolsulfonamidnatriumsalz mit Hydroxyläthyl n-Propylkarbamat.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyäthylkarbamat durch Reagieren uon n-Propylamin und Äthylenkarbonat hergestellt und dann an Ort und Stelle mit dem Natriumsalz behandelt uiird.

- 11 -

109850/ 1S37
7. Verfahren zum Herstellen υοη 1-(p-Toluolsulfonyl)· 3-n—Butylharnstoff, gekennzeichnet durch das Reagieren von p-Toluolsulfonamidnatriumsalz mit Hydroxyäthyl-n-Butylkarbamat.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyäthylkarbamat durch Reagieren von n-Butylamin und Äthylenkarbonat hergestellt und dann an Ort und Stelle mit dem Natriumsalz behandelt wird.

109850/ 1937