DE2532124C3

DE2532124C3 - Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin

Info

Publication number: DE2532124C3
Application number: DE19752532124
Authority: DE
Inventors: Rudi Dr. 6000 Bergen- Enkheim Beyerle
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1975-07-18
Filing date: 1975-07-18
Publication date: 1979-04-19
Also published as: CH601278A5; IT1062126B; JPS5212180A; DE2532124B2; DE2532124A1; JPS6045192B2

Description

4-Amino-morpholin dient als Ausgangsprodukt für die Herstellung von organischen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika.

Die in der Literatur bis jetzt bekanntgewordenen Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin besitzen aus verschiedenen Gründen erhebliche Mangel und sind daher für eine Übertragung in den Fabrikationsmaßstab ohne kostspieligen technischen Aufwand nicht geeignet

So beschreiben K. η ο r r und Brownsdon in den Chemischen Berichten 35, 4474 ein Verfahren zur Herstellung des 4-Amino-morpholins durch Reduktion des 4-Nitroso-morpholins mit Zinkstaub und Essigsäure. Die technische Durchführung dieses Verfahrens, das 4-Amino-morpholin in einer Ausbeute von 53% liefert, ist nicht unbedenklich, da 4-Nitroso-morpholin sich im Tierversuch als eines der am schnellsten wirkenden Carcinogene für die Leber erwies (vgl. Zeitschrift für Krebsforschung 69,103-201 [1967]).

Eine weitere Methode zur Herstellung des 4-Aminomorpholins besteht in der Umsetzung des Morpholins mit Chloramin in wäßriger Lösung. Wegen der leichten Zersetzlichkeit des Chloramins sind die Ausbeuten nach diesem Verfahren nur dann reproduzierbar, wenn die entsprechenden Reaktionsbedingungen exakt eingehalten werden. Die von R. H. W i I e y, H. K. White und G. I rick in Journal of organic Chemistry 24, 1785, (1959), als optimal angegebenen Bedingungen: Umsetzung der aus Ammoniak und Hypochlorit frisch zubereiteten Lösung von Chloraminen mit der äquimolaren Menge Morpholin innerhalb von 5 Miuten, lassen sich jedoch nicht ohne großen apparativen Aufwand in den technischen Maßstab übertragen.

Nach einem weiteren bekannten Verfahren (Deut-

sehe Patentschrift 11 72 679) erhält man 4-Amino-morpholin durch Umsetzung des JJ, /J'-Dichlordiäthyläthers mit Hydrazin in Ausbeuten von 60—70%. Abgesehen von der stark schleimhautreizenden Wirkung des /J^'-Dichlordiäthyläthers (vgl. dazu F. FIury, O.

Klimmer in K. B. Lehmann, F. Flury, Toxikologie und Hygiene der technischen Lösungsmittel/Berlin 1938/, Seite 189), besitzt dieses Verfahren noch den weiteren Nachteil, daß es nur in Gegenwart eines Überschußes an Hydrazin durchführ-

bar ist Die vollständige Abtrennung des Hydrazinüberschusses vom Reaktionsprodukt ist jedoch nur in einer zusätzlichen zeitraubenden und verlustreichen Reinigungsoperation zu erreichen. Gegenstand der Erfindung ist ein wirtschaftliches, sicheres und technisch einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin, das darin besteht, daß Morpholin-4-carbonamid in wäßriger Lösung mit Alkalihypochlorit nach folgender Gleichung in Gegenwart von Alkalihydroxid umgesetzt wird:

O N-CONH₂ + 2OH' +CIO' O N-NH₂ + COi' + Cl' + H₂O

Die Umsetzung von 6-Ring-Heterocyclen mit Alkalihypochloriten ist in einigen wenigen Fällen, wobei die Carbonamidgruppe jedoch an ein Kohlenstoffatom-des heterocyclischen Kerns gebunden ist, in der Pyridin- und Chinolinreihe bekannt, vgl. Organic Reactions, Vol. HI, Seite 279. Soweit hierbei überhaupt Ausbeuten angegeben wurden, sind sie entweder nur ffilßig oder bei vernünftigen Ausbeuten von einer besonderen Substitution abhängig.

Die über heterocyclische Säureamide bekanntgewordenen Angaben lassen keinen Schluß über den Reaktionsverlauf und die Ausbeuten bei der erfindungsgemäßen Reaktion zu. Das gleiche gilt für ein bekanntes Verfahren (US 29 17 545), bei dem monosubstituierte

Harnstoffe mit Alkalihypochlorit umgesetzt werden. Die angegebene Ausbeute an isolierbarem Endprodukt

beträgt hierbei lediglich 33%. Es war daher überraschend, daß Morpholin-4-carbon-

amid mit Alkalihypochlorit in einer techisch leicht durchführbaren Reaktion zu 4-Amino-morpholin in vorzüglicher Ausbeute und hoher Reinheit umgesetzt

werden kann. Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion

ist es vorteilhaft, die wäßrige Lösung des MorphoIin-4-b5 carbonamide auf 0— 1O⁰C zu kühlen. Anschließend wird eine ebenfalls auf 0—10⁰C gekühlte wäßrige Lösung von 2—4 Mol, vorzugsweise 3 Mol, Alkalihydroxyd und danach 1 — 1 $ MoI₁ vorzugsweise 1,3 Mol, einer auf

O-10° C gekühlten Alkalihypochloritlösung zugegeben.

Nach Zusatz der Alkalihypochloritlösung steigt die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der äußeren Kühlung auf 20°—50⁰C an. Eine Reaktionstemperatur von 20-25^cC hat sich im Hinblick auf Ausbeute und Reinheit des 4-Amino-morpholins als besonders günstig erwiesen. Gegebenenfalls ist diese Temperatur durch Wärmezufuhr oder Wärmeabfuhr einzustellen, um allgemeinen wird gekühlt werden müssen.

Als Alkalihypochlorit wird normalerweise Kaliumhiypochlorit, aus Kostengründen vor allem aber Natriumhypochlorit verwendet, das direkt in Form der handelsüblichen wäßrigen Natriumhypochloritbleichlauge mit einem Gehalt von 11 bis 15% wirksamen Chlor eingesetzt werden kann.

ALs Alkalihydroxid wird normalerweise Kaliumhydroxid, vor allem aber Natriumhydroxid verwendet

Das molare Verhältnis Alkalihydroxid zu Morpholin-4-carbonamid soll bei 2:1 bis 4 :1, vorzugsweise 3 :1 liegen. Das molare Verhältnis Alkalihypochlorit zu Morpholin-4-carbonajnid soll bei 1,5:1 bis 1:1, vorzugsweise bei 13:1, liegen. Die Reaktion ist im allgemeinen bereits nach 30—45 Minuten beendet. Das entstandene 4-Amino-morpholin kann in bekannter Weise entweder direkt aus der wäßrig-alkalischen Reaktionslösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacutat oder Toluol, extrahiert werden, oder durch Zusatz von Benzaldehyd zur Reaktionslösung in Form der kristallinen Benzylidenverbindungen abgeschieden werden, aus der in bekannter Weise das 4-Amino-morpholin isoliert werden kann.

Das als Ausgangsprodukj erforderliche Morpholin-4-carbonamid läßt sich in bekannter Weise in quantitativer Ausbeute durch Umsetzung von Morpholin-hydrochlorid mit Alkalicyanat in wäbriger Lösung bei Raumtemperatur herstellen. Die auf diesem Wege leicht darstellbare wäßrige Lösung von Morpholin-4-carbonamid kann entsprechend der Erfindung direkt ohne Reinigung und Isolierung mit Alkalihypochlorit zum 4-Aminomorpholin umgesetzt werden. Die beiden Reaktionsstufen lassen sich vorteilhaft nacheinander in einem Reaktionsgefäß durchführen, so daß man ausgehend vom Morpholin, 4-Amino-morpholin in über 84% Ausbeute erhält

Beispiel 1

130 g (1 MoI) Morpbolin-4-carbonamid werden in 400 ml Wasser gelöst und nach Kühlung auf 0—5°C mit einer auf 0—5°C gekühlten Lösung von 160 g (4 Mol) Natriumhydroxyd in 400 ml Wasser versetzt Anschließend läßt man 880 ml (U Mol) einer auf 0⁰C gekühlten Natriumhypochloritlösung mit einem Gehalt von 11 g wirksamen Chlor/100 ml rasch zutropfen, wobei die

ίο Reaktionslösung so gekühlt wird, daß die Reaktionstemperatur nicht über 25°C ansteigt Man rührt 45 Minuten lang nach und stellt dann die Reaktionslösung durch Zugabe von Eisessig auf pH 6. Dann setzt man 106 g (1 Mol) Benzaldehyd hinzu und rührt ca. 90 Minuten lang bis zur kristallinen Abscheidung der Benzylidenverbindung. Die kristallin ausgefallene Benzylidenverbindung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann in einer Mischung aus 150 ml cone Salzsäure und 150 ml Wasser gelöst Man destilliert die Lösung so lange mit Wasserdampf, bis kein Benzaldehyd mehr übergeht Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft Man erhält so 115 g (83,1% der Theorie) 4-AminomorphoIin-hydrochlorid vom Fp. 169-170° C.

Beispiel 2

87 g (1 Mol) Morpholin werden in 150 ml Wasser gelöst und mit 100 ml 10n-Salzsäure versetzt Nach Kühlung auf 15° C läßt man eine Lösung von 89 g (1,1 MoI) Kaliumcyanat in 180 ml Wasser zulaufen. Die Reaktionstemeratur steigt auf 30—40°C an. Man rührt ohne Kühlung ca. 14 Stunden bei Zimmertemperatur (ca. 20°C) nach und kühlt dann auf 0⁰C ab. Dann wird eine auf 0—5° C gekühlte Lösung von 120 g (3 Mol) Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugesetzt Anschließend läßt man 880 ml (U Mol) einer auf 0°C gekühlten Natriumhypochloritlösung mit einem Gehalt von 11 g wirksamen Chlor pro 100 ml zutropfen, wobei die Reaktionslösung so gekühlt wird, daß die Reaktionstemperatur nicht über 25°C ansteigt ;V*an rührt ca. 45 Minuten lang bei Raumtemperatur nach. Nach Zugabe von Eisessig bis pH 6 wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet

Ausbeute: 113 g (81,7% der Theorie) 4-Amino-morpholinhydrochlorid vom Fp.: 169—170⁰C.

Claims

Patentansprüche-,

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-morpholin, dadurch gekennzeichnet, daß Morpholin-4-carbonamid mit Alkalihypochlorit in wäßriger Lösung in Gegenwart von Alkalihydroxid umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wäßrige auf 0—10⁰C gekühle Lösun- gen der Reaktionspartner zusammengegeben werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen ! bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Zusammengeben der Reaktionspartner die Reaktion bei Tem- peraturen von 20—25°C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis Alkalihydroxid zu Morpholin-4-carbonamid 2:1 bis 4:1 beträgt

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis Alkalihydroxid zu Morpholin-4-carbonamid 3 :1 beträgt

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis Alkalihypochlorit zu Morpholin-4-carbonamid 1,5 :1 bis 1 :1 beträgt

7. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet daß das molare Verhältnis Alkalihypochlorit zu Morpholin-4-carbonamid 13:1 beträgt