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Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Hal ein Halogenatom, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R2 eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, deren beide Alkylgruppen auch unter sich unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigen Ringes verbunden sein können, oder eine Dialkylamino-alkylaminogruppe bedeuten, welche ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen und blutdrucksenkend wirken. Das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen ist sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen.
Der starken Natriumionenausscheidung entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von Wasser.
Besonders bevorzugt werden unter den erfindungsgemäss erhältlichen Isoindolinderivaten diejenigen, in deren allgemeiner Formel I Hal Chlor, R Wasserstoff und R2 die Methoxy- oder die Äthoxygruppe bedeuten.
Zur Herstellung der oben definierten Verbindungen setzt man ein I-Oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindolin der allgemeinen Formel II :
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worin Ri und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, direkt oder nach Behandlung mit einem anorganischen Säurechlorid oder-bromid unter Umwandlung in ein I-Oxo-3-aryl-3-halogen-isoindolin der allgemeinen Formel III :
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worin Y Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserabspaltenden oder säurebindenden Mittels, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :
R, H, (IV) worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, um.
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Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich leicht mit solchen der allgemeinen Formel IV umsetzen, wobei als Reaktionsmedium ein Überschuss an Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder ein inertes organisches Lösungsmittel dienen kann. Als wasserabspaltendes Mittel hat sich bei Umsetzung
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Die Umwandlung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in solche der allgemeinen Formel III erfolgt am bequemsten mit Hilfe des leicht zu entfernenden Thionylchlorids, es kommen aber auch andere anorganische Säurehalogenide, wie z. B. Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, in Frage. Sowohl diese Umwandlung als auch die anschliessende Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und verlaufen exotherm. Ein Überschuss an umzusetzendem Amin oder eine andere Base, wie Pyridin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat, kann gewünschtenfalls als säurebindendes Mittel dienen.
Bei Reaktionen mit Alkoholen der allgemeinen Formel IV ist die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels ebenfalls nicht unerlässlich, gegebenenfalls kann man weniger reaktionsfähige Alkohole vor der Hauptreaktion mit geeigneten säurebindenden Mitteln zu Metallverbindungen umsetzen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel V :
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mit Aminen der allgemeinen Formel VI : R1-NH2 (VI) oder von Verbindungen der allgemeinen Formel VII :
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mit Ammoniak, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. von überschüssigem Amin bzw. Ammoniak, erhältlich. Ausgangsstoffe, worin R durch Wasserstoff verkörpert ist, kann man aber auch mit
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mit überschüssigem Ammoniak herstellen. In den vorstehenden allgemeinen Formeln V, VI, VII und VIII haben Rj, Hai und Y die weiter oben angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VII und VIII können ihrerseits, z. B. ausgehend von Halogenbenzole einerseits und Phthalsäureanhydrid oder Phthalsäureesterhalogeniden anderseits, erhalten werden. Durch Kondensation solcher Reaktionskomponenten nach Friedel-Crafts erhält man 4'-Halogen- 2-carboxy-benzophenone oder -2-carbalkoxy-benzophenone, welche in 3'-Stellung nitriert werden können.
Durch Reduktion der 4'-substituierten 3'-Nitro-2-carboxy-benzophenone, Diazotierung der erhaltenen 3'-Aminoverbindungen und Zersetzung der Diazoniumhalogenide mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupfersalzen, wie Cuprichlorid oder Cupribromid, erhält man substituierte 3'-Halogensulfon. yl-2-carboxy- benzophenone, die man mit Ammoniak zu entsprechenden 3'-Sulfamylverbindungen umsetzen kann, welche sich ihrerseits durch Behandlung mit Mineralsäurehalogeniden in sulfamylsubstituierte Halogenlactone der allgemeinen Formel V überführen lassen. Man kann die vorstehend erwähnten 3'-Halogensulfonylverbindungen aber auch durch Behandlung mit Mineralsäurehalogeniden in halogensulfonylsubstituierte Halogenlactone der allgemeinen Formel VIII überführen.
Schliesslich erhält man Ausgangs-
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stoffe der allgemeinen Formel VII, indem man l-0xo-3- (p-halogen-phenyl)-3-hydroxy-isoindoline nitriert, die Nitrierungsprodukte reduziert, die Aminoverbindungen diazotiert und die Diazoniumchloride mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kupferchlorid behandelt.
Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien die nachstehenden Verbindungen genannt : 1-Oxo-3- (3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxyisoindolin, Smp. 215 C unter Zersetzung, 1-Oxo- 2-methyl-3- (3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, Smp. 232-234 C unter Zersetzung ;
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panol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek. Butanol, n-Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol, n-Heptanol, n-Octanol, n-Decanol und n-Dodecanol, primäre und sekundäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, Dodecylamin bzw.
Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propyl-amin, Di-nbutylamin, N-Methyl-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin sowie Dialkylamino-alkylamine, wie N, N-Dimethyl-äthylendiamin, N,N-Diäthyläthylendiamin, γ-Dimethylamino-propylamin, in Betracht.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumsteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 34 Teile 1-Oxo-3- (3'-sulfamyl-4'-chlorphenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden mit einer Lösung von 2 Teilen Chlorwasserstoff in 170 Teilen Methanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe l-Oxo-3- (3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-methoxy-isoindolin wird aus Methanol und dann aus Benzol umkristalli-
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wird hier wegen der Schwerlöslichkeit des Ausgangsstoffes zweckmässigerweise auf 10-30 Stunden verlängert.
Beispiel 3 : 34 Teile l-0xo-3- (3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden in 250 Teilen Thionylchlorid aufgeschlämmt und 20 Stunden bei 20-25'gerührt. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende rohe 3-Chlor-Verbindung allmählich in ein eisgekühltes Gemisch von 60 Vol-Teilen Piperidin und 40 Vol.-Teilen Benzol eingetragen. Die entstandene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zur Entfernung des Piperidin-hydrochlorids wird der Rückstand mit Eiswasser gewaschen, filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das l-0xo-3- (3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-piperidino-isoindolin vom Schmelzpunkt 236 , unter Zersetzung (aus Dioxan).
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tragen.
Es entsteht eine hellgelbe Lösung, welche hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, über Schwefelsäure getrocknet und aus Dioxan umkristallisiert.
Man erhält so das 1-Oxo-2-äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-n-butylamino-isoindolin vom Schmelzpunkt 148 .
Bei Verwendung von Diäthylamin an Stelle von n-Butylamin erhält man in sonst gleicher Weise das
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