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Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Aryloxyessigsäureamide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Aryloxyessigsäureamide der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, Rs Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, R3 den Allyl-oder Propen- (l)-yl-rest und R4 einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Alkylreste R und Rs auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, sind bisher nicht bekanntgeworden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Verbindungen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, insbesondere anästhetische, hypnotische, sedative und antikonvulsive Wirksamkeit besitzen.
Man kann die oben definierten Verbindungen herstellen, indem man eine Aryloxyessigsäure der allgemeinen Formel
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worin R3 und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen auf ein primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, einwirken lässt.
Geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate der Aryloxyessigsäuren der allgemeinen Formel (II) sind beispielsweise deren Hylogenide und gemischte Anhydride mit niedrigen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, sowie deren Ester, insbesondere die niederen Alkylester und der Phenylester.
Die Umsetzungen werden zweckmässig in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Umsetzungen mit Säurehalogeniden und-anhydriden kommen einerseits inerte organische Lösungsmittel, wie Äther oder Benzolkohlenwasserstoffe und anderseits Wasser, für die Umsetzungen mit Säureestern auch Alkohole in Betracht. Als säurebindende Mittel können bei den Reaktionen mit Säurehalogeniden oder gemischten Anhydriden in organischen Lösungsmitteln ein Überschuss an dem umzusetzenden Amin oder auch eine tertiäre organische Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, in Wasser überdies auch anorganische Stoffe, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Verwendung finden.
Als Beispiele für erfindungsgemäss als Komponenten von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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2- (n-Propoxy)-4-allyl-phenoxyessigsäure, 2- (n-amin, Allylamin, Methallylamm, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Anilin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, Benzylamin, ss-Phenyl-äthylamin, Dimethylamin, Methyl-äthylamin, Diäthylamin, Methyl-n-propylamin, Methyl-isopropylamin, Di-n-propylamin, Methyl-n-butylamin, Methylisobutylamin, Di-n-butylamin, Diisobutylamin, Methyl-allylamin, Äthyl-allylamin, Diallylamin, Methylmethallylamin, Dimethallylamin, N-Methyl-cyclohexylamin, N-Methyl-benzylamin, Dibenzylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, Morpholin und N-Alkyl-oder N-Alkenyl-arylamine, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-,
N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-sek. Butyl-, N-n-Amyl-, N-Isoamyl-, N-n-Hexyl-, N-Allyl-, N-Crotyl- und N-Methallyl-anilin, -o-toluidin, -m-toluidin,
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p-toluidin,-4, 5-dimethyl-anilin,-2, 4-dimethylanilin,-2, 5-dimethyl-anilin,-2, 6-dimethylanilin,-mesidin,-4-brom-anilin, -o-anisidin, -m-anisidin, -p-anisidin und -p-phenetidin in Betracht.
Eine Abänderung des im vorangehenden definierten Herstellungsverfahrens, welche zur Herstellung N, N-disubstituierter Amide geeignet ist, besteht darin, dass man ein Carbaminylchlorid der allgemeinen Formel
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worin Ri die oben angegebene Bedeutung, und R'2 die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweist, in der Wärme auf ein Salz einer Aryloxyessigsäure der allgemeinen Formel (II), insbesondere ein Alkalisalz, einwirken lässt. Unter Entwicklung von Kohlendioxyd und Abscheidung entsprechender Chloride, z. B. Alkalimetallchloride, bilden sich die gewünschten N, N-disubstituierten Amide. Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (IV) kommen beispielsweise die von den weiter oben genannten sekundären Aminen der allgemeinen Formel (III) sich ableitenden Carbaminylchloride in Frage.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, welche sich zu Volumteilen wie g zu cm verhalten. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 25, 8 Teile getrocknetes Natriumsalz der 2-Äthoxy-4-allylphenoxyessigsäure werden in 200 Teilen Xylol suspendiert und von der Suspension etwa 100 Teile Xylol abdestilliert. Bei 200 versetzt man die Suspension unter Rühren mit 14 Teilen Dimethylcarbaminsäurechlorid, und kocht sie darauf während 4 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Äther, wäscht es mit Wasser und verdünnter Natronlauge, trocknet es über Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Das zurückbleibende Öl liefert bei der Destillation 2-Äthoxy-4-allylphenoxyessigsäure-dimethylamid, ein bei 132-135 /0, 005 Torr siedendes Öl.
Beispiel 2 : 23, 6 Teile 2-Äthoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure werden mit 20 Vol.-Teilen Thionylchlorid versetzt und bis zum Aufhören der Gasentwicklung auf 60-70 erwärmt, worauf man im Vakuum bei 40 das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid wird in absolutem Äther aufgenommen und unter Rühren bei 0 mit einer ätherischen Lösung von 15 Teilen Diäthylamin tropfenweise versetzt. Man rührt das Ganze 1 Stunde bei Zimmertemperatur und weiters 1 Stunde unter Rückfluss bei der Siedetemperatur des Äthers. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser, trennt die ätherische Schicht ab, wäscht sie mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert den Äther ab.
Der Rückstand der ätherischen Lösung liefert bei der Destillation 2-Äthoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-diäthylamid vom KpO'004 136-138 o.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 21 Teilen Di-n-propylamin das 2-Äthoxy-4-allyl-
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