AT214445B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 1-(β-Oxyäthyl)-4-phenylpiperidinen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten   l- (ss-Oxyäthyl)-   4-phenylpiperidinen, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren und von quartären Ammoniumverbindungen solcher Piperidinderivate. 



   Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika, insbesondere zeichnen sie sich durch sehr gute analgetische Eigenschaften aus. Sie ent- 
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 mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, 
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 (bedeuten,droxyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppen substituierten Arylrest oder einen alicyclischen Rest stehen, und   R5   und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedere Alkylreste oder gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierte Arylreste bedeuten, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Stickstoff,

   enthalten und auch noch durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, ergeben. 



   Die neuen Verbindungen können, ausgehend von entsprechenden 4-substituierten 4-Phenylpiperidinen der allgemeinen Formel   (II) :   
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 worin   R   und   R2   die obige Bedeutung haben, durch Kondensation nach einer der folgenden Verfahrensvarianten erhalten werden : a) Kondensation eines entsprechenden 4-substituierten   4-Phenylpiperidins (II)   mit einem Halogenpropylenoxyd (III) und weitere Umsetzung des so erhaltenen 4-substituierten-4-   Phenylpiperidyl-N-propylenoxyds   (IV) mit einer Verbindung der Formel HZ nach folgendem Schema : 
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 Für den Fall, dass   Rg   einen Acylrest bedeuten soll, werden die so erhaltenen Verbindungen (V) nach bekannten Methoden acyliert. 



   Die erste Stufe des im vorstehenden beschriebenen Verfahrens, nämlich die Herstellung des 4-Phenyl-piperidyl-N-propylenoxyds (IV), erfolgt bei einer Temperatur unter 100   C, vorzugsweise bei   40-45  C.   Man arbeitet zweckmässig in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser ; zur Vervollständigung der Reaktion wird nach einer gewissen Zeit noch ein Kondensationsmittel, wie Natriumhydroxyd oder ein tert. organisches Amin, z. B. 



  Pyridin oder Dimethylanilin, zugesetzt. 



   Die Umsetzung der   4-Phenyl-piperidyl-N-   propylenoxyde (IV) mit den angegebenen Reaktionspartnern kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, vorzugsweise in der Wärme, durchgeführt werden. Je nach Reaktionsfähig-   keit   und Siedepunkt der verwendeten Reaktionkomponenten bzw. Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, wird die Reaktion bei Siedetemperatur der Reaktionskomponenten oder des Lösungsmittels unter normalem Druck oder bei darüberliegenden Temperaturen im Autoklaven vorgenommen. Die bevorzugte Temperatur beträgt   50-1500 C.   Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, weiterhin Benzol, Toluol usw. b) Kondensation eines entsprechenden 4substituierten 4-Phenyl-piperidins (II) mit einem entsprechend substituierten Propylenoxyd (VI). 



  Diese Reaktion verläuft nach folgendem Schema : 
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Falls durch diese Umsetzung Verbindungen hergestellt werden sollen, in denen   Rg   einen Acylrest bedeutet, so müssen die erhaltenen Verbindungen (V) nach bekannten Methoden acyliert werden. 



   Die im vorstehenden erwähnte Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, vorzugsweise in der Wärme, durchgeführt werden. 



  Je nach Reaktionsfähigkeit und Siedepunkt der verwendeten Reaktionskomponenten bzw. Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels wird die Umsetzung vorteilhaft bei der Siedetemperatur der Reaktionskomponenten oder des Lösungsmittels unter Normaldruck durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, weiterhin Benzol oder Toluol. c) Kondensation eines entsprechenden 4-substituierten   4-Phenylpiperidins   (II) mit einem entsprechenden substituierten l-Halogenpropanol- (2) (VII). Die Reaktion verläuft nach folgendem Schema : 
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Bei dieser Umsetzung können die Reaktionsteilnehmer in Lösung oder in Suspension eingesetzt werden ; als Reaktionsmedium verwendet man organische Lösungsmittel, z. B. Alkohole, Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, sowie Äther.

   Die Reaktion wird zweckmässig unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt. Weiterhin kann die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxyd, Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt werden. 



   Für den Fall, dass   Rg   einen Acylrest bedeutet, werden die erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden acyliert. 



   Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen können gewünschtenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze oder ihre   mono-oder bisquaternären   Ammoniumverbindungen übergeführt werden. Die Herstellung dieser Salze bzw. quaternären Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise. 



   Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch sehr gute analgetische und durch sehr gute spasmolytische Eigenschaften aus und sind anderen bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen in ihrer Wirkung in überraschender Weise überlegen. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 

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 30 ml Wasser auf 350 C erwärmt. Dann werden unter Rühren 450 g 4-Phenyl-piperidyl-(4)-äthylketon so zugetropft, dass die Temperatur 45  C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Temperatur von 40 bis 45   C gehalten, anschliessend mit 11 etwa 6 n-Natronlauge versetzt und weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein öliges Reaktionsprodukt, aus dem durch fraktionierte Destillation die gewünschte Verbindung erhalten wird. 



   Kapo,   170-173  C, Ausbeute : 85-95%   der Theorie. 
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 Das Reaktionsprodukt wird durch fraktionierte Destillation gereinigt. 



   Kp0,5 240-245  C, Ausbeute: 70-805 der Theorie ; F.   Hydrochlorid : 211 0 C.   
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 und etwa 5 Stunden auf 120  C erhitzt. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird durch frak- tionierteDestillation gereinigt. Kapo,   2 231-234 oe ;   F.   110-1120 C (Äthanol) ;   Ausbeute   90%   der Theorie ; F. Hydrochlorid 194-196 C. 
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 5 Stunden erhitzt. Danach wird heiss filtriert und das beim Abkühlen im Filtrat ausgefallene Reaktionsprodukt aus Alkohol umkristallisiert. 
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 gewünschte Reaktionsprodukt konnte durch fraktionierte Destillation gereinigt werden. 



     Kpo, 4 mm 236-2380 C ;   Ausbeute 70-80% der Theorie. 



   Beispiel   5 : 4-Carbäthoxy-4-phenyl-1- (3-     phenoxy- 2-hydroxy-propyl) -piperidin.    



   116   g4-Carbäthoxy-4-phenyl-piperidin und 80   g 
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 Nach Beendigung der Reaktion konnte das gewünschte Reaktionsprodukt durch zweimaliges Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden. 



  Weisse Kristalle, F. 107-108 C; Ausbeute 90 bis 95% der Theorie. Tabelle : 
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Claims (1)

1. EMI5.2 allgemeinen Formel I : EMI5.3 in der R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, Ra einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, insbesondere einen Phenylrest, oder eine Aminogruppe, EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 Wasserstoff odergegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppen substituierten Arylrest oder einen alicyclischen Rest stehen und Rg und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedere Alkylreste oder gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierte Arylreste bedeuten, oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Rest eines 5-oder 6-gliedrigen Ringes, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome,

   wie Sauerstoff oder Stickstoff, enthalten und auch noch durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, ergeben, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeich- net, dass substituierte 4-Phenylpiperidine der Formel (II) : EMI5.7 in der R. und R2 die obige Bedeutung haben, a) mit Halogenpropylenoxyden zu 4-Phenylpiperidyl-N-propylenoxyden der Formel (IV) : EMI5.8 kondensiert und letztere mit Verbindungen der Formel HZ, in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, weiter umgesetzt werden, oder b) mit entsprechend substituierten Propylenoxyden der Formel (VI) :

   EMI5.9 in der Z die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert werden, oder EMI5.10 EMI5.11 EMI5.12 <Desc/Clms Page number 6> Verbindungen acyliert werden, und dass die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in die Salze oder die mono-bzw. bisquaternären Ammoniumderivate übergeführt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der ersten Stufe der Vorgangsweise a) die Umsetzung mit Halogenpropylenoxyden bei einer Temperatur unterhalb 1000 C, vorzugsweise bei 40-45 C, unter Verwendung eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz eines Kondensationsmittels erfolgt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der zweiten Stufe der Vorgangsweise a) die Umsetzung der erhaltenen 4-Phenylpiperidyl-N-propylenoxyde in der Wärme, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500 C, bei Normaldruck oder im Autoklaven vorgenommen wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, bei der Vorgangsweise b) in Anwesenheit von Lösungsmitteln, beispielsweise von Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, weiterhin Benzol oder Toluol, gegebenenfalls auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln, und vorzugsweise in der Wärme gearbeitet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Vorgangsweise c) die Umsetzung in Gegenwart organischer Lösungsmittel als Reaktionsmedium, vorteilhaft unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels sowie unter Zusatz von basischen Kondensationsmitteln durchgeführt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 4-Phenylpiperidine der Formel (II) : EMI6.1 in der der Rest R2 einen Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Aminorest bedeutet und der Rest Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, a) mit Halogenpropylenoxyden zu 4-Phenyl- piperidyl-N-propylenoxyden umsetzt, und letztere mit Verbindungen der Formel HZ, in der Z die Bedeutung-X-R besitzt, wobei X Sauerstoff oder Schwefel und R4 einen gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Allyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppen substituierten Arylrest bedeuten, umsetzt, oder b) mit entsprechend substituierten Propylenoxyden der Formel (VI) :

   EMI6.2 in der Z die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt, oder c) mit entsprechend substituierten 1-Halogenpropanolen- (2) der Formel (VII) : EMI6.3 in der Z die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und für den Fall, dass R3 einen Acylrest bedeutet, die so erhaltenen Verbindungen acyliert werden.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 4-Phenylpiperidine der Formel (II) : EMI6.4 in der der Rest R2 einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, und der Rest Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, a) mit Halogenpropylenoxyden zu 4-Phenylpiperidyl-N-propylenoxyden umsetzt, und letztere EMI6.5 EMI6.6 EMI6.7 Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-oder Nitrogruppen substituierten Arylrest oder einen Cycloalkylrest und R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedermolekulare Alkylreste, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest,

   eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituierte Arylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen Ringes, der gegebenenfalls noch weitere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Stickstoff enthalten und auch noch durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, bedeuten, umsetzt, oder b) mit entsprechend substituierten Propylenoxyden der Formel (VI) : EMI6.8 in der Z die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, zur Reaktion bringt, oder c) mit entsprechend substituierten 1-Halogen- propanolen- (2) der Formel (VII) : EMI6.9 in der Z die unter a) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und für den Fall, dass R3 einen Acylrest bedeutet, die so erhaltenen Verbindungen acyliert werden.