AT208879B - Verfahren zur Herstellung neuer Theophyllinbasen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Theophyllinbasen 
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung   von Abkömmlingen des Theophyllin, die in 7Stellung durch einen Aminoalkoholrest substitu-   iert sind und der allgemeinen Formel   entspre-   chen : 
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   kyl steht. R1 und R2 kann auch mit dem NAtom zusammen ein heterocyclischer Ring sein.   



   (Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man eine Theophyllinverbindung der allgemeinen Formel : 
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 in welcher X ein Halogenatom ist, in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur mit einem sekundären   Amm   zur Reaktion bringt. 
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 bekannt. Ihre Herstellung ist Gegenstand des   D. R. P.   224   159 ;   Chemisches Zentralblatt 1910   11.   516. 



   Die Umsetzung der   Xanthinchlorhydrine mit   den sekundären Aminen wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzol oder Toluol durch Erwärmen durchgeführt. Amine mit verhältnismässig niedrigem Siedepunkt, wie z. B. Dimethylamin und Diäthylamin lassen sich wegen der grossen Flüchtigkeit nur unter Druck in einem Autoklaven zur Reaktion bringen. Um einen glatten Umsatz der Xanthin-   chlorhydrine mit den sekundären Aminen und damit eine hohe Ausbeute zu erreichen, ist es er-   forderlich, die doppelt molare Menge des Amins zu verwenden, wobei 1 Mol des Amins zum Abfangen des Halogenwasserstoffes verbraucht wird. 



  Es ist daher eine Rückgewinnung erforderlich, die oft mit Verlusten verbunden ist und den Prozess verteuert. 



   Für technische Zwecke und besonders, wenn man beabsichtigt, aus den entstandenen Xanthinrohbase mit organischen oder anorganischen Säuren Salze herzustellen, ist es ein wesentlicher Vorteil, mit molaren Mengen an Amin und Xanthinchlorhydrin die Reaktion durchzuführen, weil ein'Überschuss an Amin entweder die Reindarstellung des Salzes stört oder unmöglich macht. 



   Die Umsetzung der Xanthinchlorhydrine mit den sekundären Aminen in molaren Mengen wird in Gegenwart von 1 Mol eines Alkalihydroxyds oder eines Alkalialkoholats, welche den Halo-   genwasserstoff umter Bildung von Alkalihalogenid binden, und nlach erfolgter Umsetzung   

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   Es unterliegt keinem Zweifel, dass in diesem Falle. die Umsetzung über die aus den Xanthinchlorhydrinen in erster Stufe entstehenden 7-   Epoxyalkylxanthine   verläuft, welche in der Folgestufe in bekannter Weise mit den basischen Aminen zu den Aminoalkoholen aufgespalten werden. 



   Die für das Verfahren geeigneten Amine sind sehr zahlreich. Neben den kurzkettigen aliphatischen sekundären Aminen, wie z. B.   Diäthylamin,   Dipropylamin und Dibutylamin, lassen sich auch besonders gut die heterocyclischen Amine, wie Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und monoalkylierte Piperazine, sowie sekundäre Aminoal- 
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 alkohol u. a. verwenden.    



  Dte erfindungsgemässen Verfahrensprodukte    stellen teils hochviskose Substanzen dar, die schwierig zur Kristallisation zu bringen sind und sich in Wasser äusserst leicht unter starker alkalischer Reaktion lösen. Mit organischen und anorganischen Säuren bilden sie Salze, von denen besonders die Salze der   Nikotinsäure   ein pharmakologisches Interesse beanspruchen können. 



   Klinische Versuche haben ergeben, dass diese 
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 sind. Sie vermögen in starkem Masse den Co-   ronardurchfluss   des Herzens zu erhöhen. Ülberdies sind sie durch eine ausgeprägte und langen- haltende Wirkung auf die peripheren Gefässe ausgezeichnet. 



    Beispiel 1: 54,5 Gew.-Teile 7-(&alpha;-Chlor-ss-     oxy)-propyltheophyllin   werden in 150 Gew.Teilen Isopropylalkohol mit 15   Gew.-Teilen   ssMethylaminoäthanol auf dem Dampfbad erwärmt. 



  Im Verlauf einer Stunde werden 8   Gew.-Teile   Atznatron eingetragen. Nach drei Stunden Kochen wird vom ausgeschiedenen Kochsalz abfiltriert und zu der klaren noch heissen Lösung   Ni. :   kotinsäure ibis zur neutralen Reaktion hinzugefügt. Das Nikotinat des   3- (Methyl-ss-oxy-   äthyl)-amino-2-oxy-propyl-theophyllin scheidet sich in farblosen Nadeln aus. Das Salz wird aus 
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   kristallisiertpunkt 179-ISO". 



  Beispiel 2: 27,1 Gew.-Teile 7-(&alpha;-Chlor-ss-     oxy)-propyl-theophyllin   werden in 100 Vol.-Teilen Isopropylalkohol mit 40   Vol.-Teilen Dime-   thylamin   (33o%ig)   2 Stünden auf dem Dampfbad unter Rückfluss   erwärmt.   Nach Zusatz von 4 Gew.-Teilen Atznatron wird vom ausgeschiedenen Natriumchlorid abfiltriert und die alkoholische Lösung bis zum Syrup eingedampft. Nach Zusatz von   vs   mol. wässeriger Salzsäure wird im Vakuum bis zur Trockne erwärmt. Das so hergestellte farblose Hydrochlorid des   3-Dime-   thylamino-2-oxy-propyl-theophyllinhathygroskopische Eigenschaften. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Theophyllinlbasen der allgemeinen Formel : 
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   in der R1 für Alkyl, für Alkyl oder Oxyalkyl steht, wobei R1 und R, auch mit dem N-   Atom zusammen ein heterocyclischer Ring sein kann, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, in der X für Halogen steht, mit   sekundären   Aminen bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt und die gebildeten Basen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt. 
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Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-(&alpha;-Chlor-ss-oxy-pro- pyl)-theophyllin als Ausgangsmaterial verwendet.) 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, <Desc/Clms Page number 3> dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin ein Dialkylamin verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als sekundäres Amin ein Alkyl- (oxy-alkyl)-amin verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Theophyllinbasen mit Nikotinsäure umgesetzt werden.