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Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten
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von 1. 2, 3, 4, 6, 7 -Hexa-hydro-2-oxo-llb-benzo[a]-chinolizinen und 1, 2, 3, 4, 6, 7-0k -Indol[2, 3-a]chinolizin-Ringes ist nachstehend angegeben :
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Die Chinolizinderivate der Formel (I) schliessen Verbindungen ein, welche wegen ihrer pharmakologischen Wirksamkeit und auch als Zwischenprodukte in der Synthese von Emetin, Reserpin und verwandten Verbindungen wertvoll sind.
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In dieser und den folgenden Formeln ist R und R je ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder R* und Ra zusammen bilden eine Methylendioxygruppe, R3 ist ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und X=X ist ein Äthylen- oder Pyrrolrest, der sich mit den beiden benachbarten Ringen zu einem Isochinolin- oder ss-Carbolingerüst ergänzt.
Eine besonders günstige pharmakologische Wirksamkeit wurde vom 1, 2, 3, 4, 6, 7-Hexahydro-3-iso-
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bindung ist auch diejenige, welche für die Synthese von Emetin und 2-Dehydroemetin benötigt wird.
Die Chinolizinderivate der Formel (I) können erhalten werden, indem ein I, 2, 3, 4-Tetrahydroiso- chinolin oder 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-ss-carbolin der Formel (II)
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welches dann spontan zyklisiert und das Chinolizinderivat der Formel (I) bildet..
Für die Herstellung der Cbinolizinderivate der Formel (I) wurde nun eine neue Methode gefunden, welche eine erheblich höhere Ausbeute des Produktes ergibt und die bei der Grosserzeugung wichtige Vorteile hat, da die Verwendung von Merkuriazetat vermieden wird und geringere Mengen Lösungsmittel benötigt werden.
Erfindungsgemäss wird ein Chinolizinderivat der Formel (I) hergestellt,. indem ein 3, 4-Dihydro- isochinolin oder 3, 4-Dihydro-ss-carbolin der Formel (VII)
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mit einem Säureadditionsprodukt oder quaternären Salz einer Mannich Base, die aus einem sek. Amin, Formaldehyd und einer Ketonverbindung der Formel (III) oder (IV) gebildet wurde, behandelt wird.
In dieser Reaktion führt ein Aminaustausch zur Eliminierung der ursprünglich in der Mannich Base vorhandenen Aminogruppe und, wie angenommen wird, zur Bildung des Kations der Formel (VI), welches spontan zyklisiert und eine Verbindung der Formel (I) bildet.
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Das zur Bildung der Mannich Base verwendete sek. Amin ist am besten ein niedriges Dialkylamin oder Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin und wenn die Aminogruppe der Mannich Base quaternär ist, soll der weitere N-Substituent eine niedrige Alkylgruppe sein. Die genaue Festlegung der Aminogruppe in der Mannich Base ist nicht wichtig, weil sie eliminiert wird und in der Verbindung der Formel (I) nicht vorkommt.
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Wenn es wünschenswert ist, die Mannich Base in Form eines methoquaternären Salzes zu verwenden, kann dieses aus der tert. Base durch Behandlung mit Methyljodid oder in technischem Massstab zur Verbilligung mit Methylchlorid oder Dimethylsulfat hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
Beispiel 1: Eine Lösung von 265 g 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin in 2650 ml Alkohol wurde mit 397 g 3-Dimethyl-aminomethylpentan -2-on-methjodid behandelt und 1 h am Rückfluss erhitzt.
Die gekühlte Mischung wurde mit 2200 ml Wasser verdünnt und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Die verbleibende wässerige Suspension des Festkörpers wurde mit 550 ml Chloroform und einem geringen Überschuss von wässerigem Kaliumhydroxyd ausgeschüttelt, von einer geringen Menge Niederschlag abfiltriert und die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das verbleibende viskose Öl wurde in 550 ml heissem Alkohol gelöst und die Lösung wurde abgedampft, wobei eine Masse klebriger Kristalle verblieb. Eine Lösung der Kristalle in 550 ml heissem Alkohol wurde erst bei Raumtemperatur und später bei OOC beiseite gestellt, wobei 250,8 g farblose Na-
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mit Formaldehyd in Gegenwart von wässeriger Salzsäure bei Raumtemperatur-rückgebildet.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 1 g 3,4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin in 5 ml Alkohol wurde mit 1, 5 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on und 0,7 ml Eisessig behandelt und 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Alkohol auf 40 ml verdünnt und das in der Lösung enthaltene 3-Äthyl-1, 2,3, 4,6, 7-hexahydro : -9, 10-dimethoxy-2-oxo-l1b-benzo[a]chinolizin wurde als Oximhydrochlorid (0,80 g), Fp 242 C (Zersetzung) in gleicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert.
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einer Lösung von 0,75 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on in 10 ml Alkohol zugesetzt.
Die erhaltene Lösung wurde 1 h am Rückfluss erhitzt, wodurch 3-Äthyl-1, 2,3, 4,6, 7-hexahydro-9,10-dimethoxy- - 2-oxo-llb-benzo[a]chinolizin als Oximhydrochlorid (0,735 g), Fp 2420C (Zersetzung) isoliert, erhalten wurden.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 1 g 3, 4 Dihydro-6,7-dimethoxy-iso-chinolin in 5 ml Alkohol wurde mit 1, 79 g 3-Diäthylamino-methylpentan-2-on und 0,72 ml Eisessig behandelt und 2 h am Rückfluss erhitzt. Aus der Reaktionslösung wurde 3-Äthyl-l', 2,3, 4,6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-oxo- - llb-benzoMchinolizin als Oximhydrochlorid (0, 90g), Fp 2420C (Zersetzung) isoliert.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 1, 79g 3-Diäthylamino-methylpentan-2-onin 3 ml Äthylazetat wurde mit 1 ml Methyljodid behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht beiseite gestellt. Das Lösungsmittel wurde von dem klebrigen 3-Diäthylamino-methylpentan-2-on-methjodid, welches im Vakuum beiseite gestellt wurde, um Spuren von Methyljodid zu entfernen, durch Dekantieren getrennt, dann mit einer Lösung von 1 g 3,4-Dihydro-6, 7 -dimethoxyisochinolin in 10 ml Alkohol behandelt. Die erhaltene Lösung wurde während 1 h am Rückfluss erhitzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wodurch 3-Äthyl- - l, 2,3, 4,6, 7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-11b-benzo[α]chinolizin, als Oximhydrochlorid, Fp. 2420C (Zersetzung) isoliert, erhalten wurde.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 10 g 3, 4-Dihydro-isochinolin in 100 ml Alkohol wurde mit 21,8 g
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3-Dimethyl-aminomethylpentan-2-on-methjodid behandelt und während 1, 25 h am Rückfluss erhitzt. Die aus der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhaltene rohe Base wurde von Chloroformspuren durch Digerieren mit heissem Petroläther (Kp 60-80 C) befreit und das Benzin verdampft. Die Base wurde dann mit heissem Petroläther (Kp 60 - 80 C) extrahiert, der Extrakt vom harzigen Rückstand abfiltriert, verdampft
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(0,52 g), Fp 2400C (Zersetzung) isoliert.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 20 g 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin in 200 ml Alkoholwur-
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Reaktionsmischung wurde wieBeispiel 8 : 3, 4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin wurde mit 3-Dimethylaminomethyl-5-methylhexan-2-on-methjodid wie in Beispiel 7 umgesetzt, wobei l, 2, 3,4, 6, 7-Hexahydro-3-isobutyl- 9, 10-dimethoxy-2-oxo-11b-benzo[α]chinolizin, Fp 125-126, 5 C, erhalten wurde, der durch Vermischung mit authentischem Tetrabenazin auf 125, 5 - 127 erhöht wurde.
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