AT236954B

AT236954B - Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten

Info

Publication number: AT236954B
Application number: AT139862A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1961-02-21
Filing date: 1962-02-20
Publication date: 1964-11-25

Description


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  Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten 
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    von 1. 2, 3, 4, 6, 7 -Hexa-hydro-2-oxo-llb-benzo[a]-chinolizinen und 1, 2, 3, 4, 6, 7-0k -Indol[2, 3-a]chinolizin-Ringes   ist nachstehend angegeben : 
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Die Chinolizinderivate der Formel (I) schliessen Verbindungen ein, welche wegen ihrer pharmakologischen Wirksamkeit und auch als Zwischenprodukte in der Synthese von Emetin, Reserpin und verwandten Verbindungen wertvoll sind. 
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   In dieser und den folgenden Formeln ist R und   R je   ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy- oder Äthoxygruppe oder   R*   und Ra zusammen bilden eine Methylendioxygruppe,   R3 ist   ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe und X=X ist ein   Äthylen- oder   Pyrrolrest, der sich mit den beiden benachbarten Ringen zu einem Isochinolin- oder ss-Carbolingerüst    ergänzt.   



   Eine besonders günstige pharmakologische Wirksamkeit wurde vom 1, 2,   3, 4, 6, 7-Hexahydro-3-iso-   
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 bindung ist auch diejenige, welche für die Synthese von Emetin und 2-Dehydroemetin benötigt wird. 



   Die Chinolizinderivate der   Formel (I)   können erhalten werden, indem ein   I, 2, 3, 4-Tetrahydroiso-   chinolin oder 1, 2,   3, 4-Tetrahydro-ss-carbolin   der Formel (II) 

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 welches dann spontan zyklisiert und das Chinolizinderivat der Formel (I) bildet.. 



   Für die Herstellung der Cbinolizinderivate der Formel (I) wurde nun eine neue Methode gefunden, welche eine erheblich höhere Ausbeute des Produktes ergibt und die bei der Grosserzeugung wichtige Vorteile hat, da die Verwendung von Merkuriazetat vermieden wird und geringere Mengen Lösungsmittel benötigt werden. 



   Erfindungsgemäss wird ein Chinolizinderivat der Formel (I) hergestellt,. indem ein   3, 4-Dihydro-   isochinolin oder   3, 4-Dihydro-ss-carbolin   der Formel (VII) 
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 mit einem Säureadditionsprodukt oder quaternären Salz einer Mannich Base, die aus einem sek. Amin, Formaldehyd und einer Ketonverbindung der Formel (III) oder (IV) gebildet wurde, behandelt wird. 



   In dieser Reaktion führt ein Aminaustausch zur Eliminierung der ursprünglich in der Mannich Base vorhandenen Aminogruppe und, wie angenommen wird, zur Bildung des Kations der Formel (VI), welches spontan zyklisiert und eine Verbindung der Formel (I) bildet. 

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   Das zur Bildung der Mannich Base verwendete sek. Amin ist am besten ein niedriges Dialkylamin oder Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin und wenn die Aminogruppe der Mannich Base quaternär ist, soll der weitere N-Substituent eine niedrige Alkylgruppe sein. Die genaue Festlegung der Aminogruppe in der Mannich Base ist nicht wichtig, weil sie eliminiert wird und in der Verbindung der Formel   (I)   nicht vorkommt. 
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   Wenn es wünschenswert ist, die Mannich Base in Form eines methoquaternären Salzes zu verwenden, kann dieses aus der tert. Base durch Behandlung mit Methyljodid oder in technischem Massstab zur Verbilligung mit Methylchlorid oder Dimethylsulfat hergestellt werden. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. 



   Beispiel 1: Eine Lösung von   265 g 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin   in 2650 ml Alkohol wurde mit 397   g 3-Dimethyl-aminomethylpentan -2-on-methjodid   behandelt und 1 h am Rückfluss erhitzt. 



  Die   gekühlte Mischung   wurde mit 2200 ml Wasser verdünnt und der Alkohol im Vakuum abgedampft. Die verbleibende wässerige Suspension des Festkörpers wurde mit 550 ml Chloroform und einem geringen Überschuss von wässerigem Kaliumhydroxyd ausgeschüttelt, von einer geringen Menge Niederschlag abfiltriert und die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das verbleibende viskose Öl wurde in 550 ml heissem Alkohol gelöst und die Lösung wurde abgedampft, wobei eine Masse klebriger Kristalle verblieb. Eine Lösung der Kristalle in 550 ml heissem Alkohol wurde erst bei Raumtemperatur und später bei   OOC   beiseite gestellt, wobei 250,8 g farblose Na- 
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 mit Formaldehyd in Gegenwart von wässeriger Salzsäure bei   Raumtemperatur-rückgebildet.   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 1 g 3,4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin in 5 ml Alkohol wurde mit 1, 5 g 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on und 0,7 ml Eisessig behandelt und 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Alkohol auf 40 ml verdünnt und das in der Lösung enthaltene   3-Äthyl-1,   2,3, 4,6,   7-hexahydro : -9, 10-dimethoxy-2-oxo-l1b-benzo[a]chinolizin   wurde als Oximhydrochlorid (0,80 g), Fp   242 C   (Zersetzung) in gleicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert. 
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 einer Lösung von 0,75 g   3-Dimethylaminomethylpentan-2-on   in 10 ml Alkohol zugesetzt.

   Die erhaltene Lösung wurde 1 h am Rückfluss erhitzt, wodurch   3-Äthyl-1,   2,3, 4,6, 7-hexahydro-9,10-dimethoxy-   - 2-oxo-llb-benzo[a]chinolizin   als Oximhydrochlorid (0,735 g), Fp 2420C (Zersetzung) isoliert, erhalten wurden. 



   Beispiel 4 : Eine Lösung von 1 g 3, 4 Dihydro-6,7-dimethoxy-iso-chinolin in 5 ml Alkohol wurde mit 1, 79 g 3-Diäthylamino-methylpentan-2-on und 0,72 ml Eisessig behandelt und 2 h am Rückfluss erhitzt. Aus der Reaktionslösung wurde   3-Äthyl-l',   2,3, 4,6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-oxo-   - llb-benzoMchinolizin   als Oximhydrochlorid (0, 90g), Fp 2420C (Zersetzung) isoliert. 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von 1, 79g   3-Diäthylamino-methylpentan-2-onin 3 ml Äthylazetat   wurde mit 1 ml Methyljodid behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht beiseite gestellt. Das Lösungsmittel wurde von dem klebrigen 3-Diäthylamino-methylpentan-2-on-methjodid, welches im Vakuum beiseite gestellt wurde, um Spuren von Methyljodid zu entfernen, durch Dekantieren getrennt, dann mit einer Lösung von 1 g 3,4-Dihydro-6, 7 -dimethoxyisochinolin in 10 ml Alkohol behandelt. Die erhaltene Lösung wurde während 1 h am Rückfluss erhitzt und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet, wodurch   3-Äthyl-     - l,   2,3, 4,6,   7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-11b-benzo[&alpha;]chinolizin,   als Oximhydrochlorid, Fp. 2420C (Zersetzung) isoliert, erhalten wurde. 



     Beispiel 6 :   Eine Lösung von 10 g 3, 4-Dihydro-isochinolin in 100 ml Alkohol wurde mit 21,8 g 

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 3-Dimethyl-aminomethylpentan-2-on-methjodid behandelt und während 1, 25 h am   Rückfluss   erhitzt. Die aus der Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 erhaltene rohe Base wurde von Chloroformspuren durch Digerieren mit   heissem Petroläther   (Kp   60-80 C)   befreit und das Benzin verdampft. Die Base wurde dann mit heissem Petroläther (Kp 60 - 80 C) extrahiert, der Extrakt vom harzigen Rückstand abfiltriert, verdampft 
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 (0,52 g), Fp   2400C   (Zersetzung) isoliert. 



   Beispiel 7 : Eine Lösung von 20 g 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin in 200 ml Alkoholwur- 
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Reaktionsmischung wurde wieBeispiel 8 : 3, 4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin wurde mit 3-Dimethylaminomethyl-5-methylhexan-2-on-methjodid wie in Beispiel 7 umgesetzt, wobei   l,   2, 3,4, 6, 7-Hexahydro-3-isobutyl- 9,   10-dimethoxy-2-oxo-11b-benzo[&alpha;]chinolizin,   Fp 125-126, 5 C, erhalten wurde, der durch Vermischung mit authentischem Tetrabenazin auf 125, 5 - 127  erhöht wurde. 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel 9 :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Chinolizinderivaten der Formel I : EMI4.4 EMI4.5 ein1in oder ss-Carbolinskelett ergänzt, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3, 4-Dihydro-isochinolin oder 3, 4-Dihydro-B-carbolin der Formel VII : EMI4.6 EMI4.7 Salz einer Mannich Base, die aus einem sek. Amin, Formaldehyd und einer Ketonverbindung der Formel III oder IV gebildet wurde <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als sek.

Amin, welches zur Bildung der Mannich Base verwendet wird, Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin und, wenn die Aminogruppe in der Aannich Base quaternär ist, als weiterer N-Substituent eine niedrige Alkylgruppe gewählt wird 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mannich Base der Kationformel VIII : EMI5.3 EMI5.4 serstoffatom oder eine Methylgruppe und jeweils Z und Z3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III oder IV verwendet wird, worin R3 eine Äthylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Mannich Base ein metho-quaternäres Salz von 3-Dimethylaminomethylpentan-2-on verwendet wird.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von 3-Äthyl- 1,2, 3,4, 6,7-hexahydro-9, 10-dimetboxy-2-oxo-llb-benzo-[a]chinolizin, dadurch gekennzeichnet, dass 3, 4-Dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin mit einem Säureadditionsprodukt oder quaternären Salz einer Mannich Base, die aus einem sek. Amin, Formaldehyd und Pentan-2-on oder 2-Äthyl-3-oxo-buttersäure gebildet wurde, behandelt wird.