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Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen 4-Aminochromarie sind
in der Fachliteratur bisher nicht beschrieben.
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Es wurde gefunden, daß man 4-Aminochroma.ne der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste oder
gemeinsam- mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyklischen Ringsystems, wie
Pyrrolidyl, Piperidyl oder 1VIorpholinyl, und R3 einen Phenyl- oder Aralkylrest
darstellen, in folgender Weise herstellen kann: Als Ausgangsstoffe dienen die entsprechend
substituierten 4-Chromanone. Diese kann man entweder a) nach Reduktion zu den entsprechenden
4-Chromanolendurch Umsetzung mit anorganischen Säurehalogeniden in 4-Halogenchrom.ane
umwandeln, die man schließlich durch Einwirkung von Ammoniak oder Aminen in .die
gewünschten Aminochromane überführt, oder b) auf dem Wege über ihre Oxime durch
katalytische Hydrierung der letzteren in primäre 4-Aminochromane überführen. Auch
kann man die obengenannten
4-Chromanone c) der reduktiven Aminierung,
vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak oder entsprechend
gewählter primärer oder sekundärer Amine, unterwerfen. Man gelangt so direkt zu
den gewünschten 4-Aminochromanen. Selbstverständlich können auch die gemäß a, b
oder c erhältlichen primären oder sekundären 4-Aminochromane durch Anwendung üblicher
Alkylierungsmethoden noch nachträglich einer weiteren Alkylierung ihrer Aminogruppe
unterworfen werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 4-Ami:nochromane besitzen therapeutisch
wertvolle Eigenschaften. So !ist besonders das 8-Phenyl-4-d'imethylam.inochroman
ein ungiftiges, nicht reizendes Lokalanästhetikum von lang anhaltender Wirkung,
welches das häufig gebrauchte Chlorhydrat -des N-Diäthylaminoäthanol-p-aminobenzoats
an Stärke und Dauer übertrifft.
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Be i@spiel.i 6,25 g 8-Phenyl-4-chromanon (F. 65 bis 67°, hergestellt
z. B. in an sich bekannter Weise aus ö-Oxydiphenyl- und i3-Halogenpropionsäure über
das Säurechlorid der Phenyl-phenoxypropionsäure mittels Friedel-Craftsscher Reaktion)
werden in 5o ccm Methanol über Raney-Nickel bei Normalbedingungen hydriert. Nach
dem Absaugen des Katalysators bringt man :das Filtrat zur Trockne. Das rohe Chromanol
(6,3 g) wird direkt weiterverarbeitet.
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6,3.g des rohen Chromanols werden in 25 ccm Chloroform gelöst und
bei Zimmertemperatur mit 4,1 g Thionylchlorid, gelöst in 5 ccm Chloroform, versetzt.
Dann beläßt man 21/z Stunden bei 5o°. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid
werden im Vakuum abgedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf. Die Ätherlösung
wird nacheinander mit Wasser, Bi.carbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand über Phosphorpentoxyd nachgetrocknet.
Ausbeute 7,29 .Chlorchroman (gelbes öl).
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7,2 g des rohen Chlorchromans versetzt man in einer Druckflasche mit
15 ccm Dimethylamin und läßt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung
wird in Wasser und Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser neutral, trocknet über
Kaliumcarbonat und fällt anschließend das 8-Phenyl-4 dimethylaminochroman mit ätherischer
Salzsäure als Hydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther liegt
sein F. bei 2330 bis 231,5°. Ausbeute an umkristallisierter Verbindung 5,3
g; das sind 65,6% der Theorie. Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen kann die Ausbeute
noch erhöht werden.
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Beispiele 3,6g 8-P:henyl-4-chromanon-oxim (F. i94 bis 197°, hergestellt
in an sich bekannter Weise aus 8-Phenyl-4-chromanon mit Hydroxylaminhyd,rochlorid
in Pyridin-Alkohol) werden in 5o ccm Methanol, die i,65 g Chlorwasserstoff enthalten,
mit Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Den zu verwendenden Katalysator stellt
man dar, indem Palladium in bekannter Weise auf eine Kohlesuspen.sion in etwa halbnormaler
wäßriger Natriumacetatlösung niedergeschlagen wird (Pd Gehalt etwa io bis 15%).
Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 7 Stunden o,92 Mol. Nun saugt man den Katalysator
ab und engt das Filtrat im Vakuum auf ein Drittel des Volumens ein. Durch Zusatz
von Äther fällt das Hydrochlorid des 8-Phenyl-4-aminochromans aus. Es wird aus Methanol-Äther
nochmals umgefällt. F. 233 bis 235°.
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Beispiel 3 5,2 g rohes 8-Phenyl-4 chlorchroman (hergestellt nach Beispiel
i) werden mit 1.3 ccm wasserfreiem Diäthylamin im Bombenrohr bei 8o° umgesetzt.
Nach .dem Offnen des Rohres- nimmt man das Reaktionsgemisch in Äther und Wasser
auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und anschließend über Kaliumcarbonat
getrocknet. Das Hydrochlorid des 8-Phenyl-4-diäthylaminochromans wird sodann mit
ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 4,3
g; F. 2io bis 212'.
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Beispiel 4 io g 8-Phenyl-aminochromanhydrochlori:d werden mit 12 g
Ameisensäure (9o%ig) sowie 8,5 g Formaldehydlösung (4o°/ooig) versetzt 'und auf
dem Dampfbad bis zum Aufhören der Kohlensäureentwicklung erhitzt. Nach Zusatz einiger
Tropfen konzentrierter Salzsäure engt - man die Reaktionslösung im Vakuum ein. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kohle entfärbt. Die Base fällt man
:durch Zusatz von Sodalösung und nimmt sie in Äther auf. Durch Zusatz von ätherischer
Salzsäure kann das Hydrochlorid des 8-Phenyl-4-dimethylaminochromans gefällt werden,
welches, aus Methanol-Äther umkristallisiert, eindn Schmelzpunkt von 23o bis 23i,5°
zeigt. Die aus dem Hydrochlorid mit Sodalösung in Freiheit gesetzte Base schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Benzin bei 96 bis 98,5°.
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B.eispiel5 17 g 4-Chlor-8-phenylchroman werden, im Druckrohr mit überschüssigem
Äthylamin einige Stunden auf 7o° erhitzt. Den Rohrinhalt nimmt man sodann in Wasser
und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen. Das 4-Athylamino-8-phenylchroman
extrahiert man mit wäßriger Salzsäure und fällt anschließend mit Sodalösung die
Base, die wiederum in Äther aufgenommen wird. Nach dem Trocknen der Ätherlösung
über Kaliumcarbonat isoliert man die Base durch Abdampfen des Lösungsmittels. Die
ausgezogene Base wird in Methanollösung mit der berechneten
Menge
Weinsäure versetzt (auf i Mol Base 1/2 Mol Weinsäure). Der Abdampfrückstand wird
beim Anreiben mit Äther kristallin. Nach dem Umfällen aus Chloroform-Äther schmilzt
das 4-Äthylamino-8-phenyl-chromantartrat nach vorheriger Erweichung bei iig° unter
Zersetzung. Ähnlich läBt sich aus der Base durch Fällen mit ätherischer Salzsäure
das entsprechende Hydrochlorid- gewinnen. F. 185 bis i87°.
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Beispiel 6 11,:2 g 8-Phenyl-chromanon-(4) werden in 5o ccm Methanol
gelöst und mit 6,8 g Äthylamin versetzt. Unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator
erfolgt die aminierende Hydrierung bei Normalbedingungen. Nachdem die Hydrierung
zum Stillstand gekommen ist, trennt man vom Katalysator und engt das Filtrat im
Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Zu der filtrierten Lösung gibt
man ätherische Salzsäure, wodurch der basische Anteil als Hydrochlorid gefällt wird.
Hieraus läßt sich das im Beispiel 5 beschriebene 8-Phenyl-q.-äthylaminochromanhydrochlorid
durch fraktionierte Fällung der freien Base mittels Alkalien und erneute Umsetzung
der öligen Fraktionen mit ätherischer Salzsäure in reinem Zustande gewinnen.