DE936571C - Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen 4-Aminochromarie sind in der Fachliteratur bisher nicht beschrieben.
• Es wurde gefunden, daß man 4-Aminochroma.ne der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste oder gemeinsam- mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyklischen Ringsystems, wie Pyrrolidyl, Piperidyl oder 1VIorpholinyl, und R3 einen Phenyl- oder Aralkylrest darstellen, in folgender Weise herstellen kann: Als Ausgangsstoffe dienen die entsprechend substituierten 4-Chromanone. Diese kann man entweder a) nach Reduktion zu den entsprechenden 4-Chromanolendurch Umsetzung mit anorganischen Säurehalogeniden in 4-Halogenchrom.ane umwandeln, die man schließlich durch Einwirkung von Ammoniak oder Aminen in .die gewünschten Aminochromane überführt, oder b) auf dem Wege über ihre Oxime durch katalytische Hydrierung der letzteren in primäre 4-Aminochromane überführen. Auch kann man die obengenannten 4-Chromanone c) der reduktiven Aminierung, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak oder entsprechend gewählter primärer oder sekundärer Amine, unterwerfen. Man gelangt so direkt zu den gewünschten 4-Aminochromanen. Selbstverständlich können auch die gemäß a, b oder c erhältlichen primären oder sekundären 4-Aminochromane durch Anwendung üblicher Alkylierungsmethoden noch nachträglich einer weiteren Alkylierung ihrer Aminogruppe unterworfen werden.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren 4-Ami:nochromane besitzen therapeutisch wertvolle Eigenschaften. So !ist besonders das 8-Phenyl-4-d'imethylam.inochroman ein ungiftiges, nicht reizendes Lokalanästhetikum von lang anhaltender Wirkung, welches das häufig gebrauchte Chlorhydrat -des N-Diäthylaminoäthanol-p-aminobenzoats an Stärke und Dauer übertrifft.
• Be i@spiel.i 6,25 g 8-Phenyl-4-chromanon (F. 65 bis 67°, hergestellt z. B. in an sich bekannter Weise aus ö-Oxydiphenyl- und i3-Halogenpropionsäure über das Säurechlorid der Phenyl-phenoxypropionsäure mittels Friedel-Craftsscher Reaktion) werden in 5o ccm Methanol über Raney-Nickel bei Normalbedingungen hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators bringt man :das Filtrat zur Trockne. Das rohe Chromanol (6,3 g) wird direkt weiterverarbeitet.
• 6,3.g des rohen Chromanols werden in 25 ccm Chloroform gelöst und bei Zimmertemperatur mit 4,1 g Thionylchlorid, gelöst in 5 ccm Chloroform, versetzt. Dann beläßt man 21/z Stunden bei 5o°. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden im Vakuum abgedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, Bi.carbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand über Phosphorpentoxyd nachgetrocknet. Ausbeute 7,29 .Chlorchroman (gelbes öl).
• 7,2 g des rohen Chlorchromans versetzt man in einer Druckflasche mit 15 ccm Dimethylamin und läßt bei Zimmertemperatur über Nacht stehen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser und Äther aufgenommen. Man wäscht mit Wasser neutral, trocknet über Kaliumcarbonat und fällt anschließend das 8-Phenyl-4 dimethylaminochroman mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther liegt sein F. bei 2330 bis 231,5°. Ausbeute an umkristallisierter Verbindung 5,3 g; das sind 65,6% der Theorie. Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen kann die Ausbeute noch erhöht werden.
• Beispiele 3,6g 8-P:henyl-4-chromanon-oxim (F. i94 bis 197°, hergestellt in an sich bekannter Weise aus 8-Phenyl-4-chromanon mit Hydroxylaminhyd,rochlorid in Pyridin-Alkohol) werden in 5o ccm Methanol, die i,65 g Chlorwasserstoff enthalten, mit Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Den zu verwendenden Katalysator stellt man dar, indem Palladium in bekannter Weise auf eine Kohlesuspen.sion in etwa halbnormaler wäßriger Natriumacetatlösung niedergeschlagen wird (Pd Gehalt etwa io bis 15%). Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 7 Stunden o,92 Mol. Nun saugt man den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum auf ein Drittel des Volumens ein. Durch Zusatz von Äther fällt das Hydrochlorid des 8-Phenyl-4-aminochromans aus. Es wird aus Methanol-Äther nochmals umgefällt. F. 233 bis 235°.
• Beispiel 3 5,2 g rohes 8-Phenyl-4 chlorchroman (hergestellt nach Beispiel i) werden mit 1.3 ccm wasserfreiem Diäthylamin im Bombenrohr bei 8o° umgesetzt. Nach .dem Offnen des Rohres- nimmt man das Reaktionsgemisch in Äther und Wasser auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und anschließend über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Hydrochlorid des 8-Phenyl-4-diäthylaminochromans wird sodann mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 4,3 g; F. 2io bis 212'.
• Beispiel 4 io g 8-Phenyl-aminochromanhydrochlori:d werden mit 12 g Ameisensäure (9o%ig) sowie 8,5 g Formaldehydlösung (4o°/ooig) versetzt 'und auf dem Dampfbad bis zum Aufhören der Kohlensäureentwicklung erhitzt. Nach Zusatz einiger Tropfen konzentrierter Salzsäure engt - man die Reaktionslösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Kohle entfärbt. Die Base fällt man :durch Zusatz von Sodalösung und nimmt sie in Äther auf. Durch Zusatz von ätherischer Salzsäure kann das Hydrochlorid des 8-Phenyl-4-dimethylaminochromans gefällt werden, welches, aus Methanol-Äther umkristallisiert, eindn Schmelzpunkt von 23o bis 23i,5° zeigt. Die aus dem Hydrochlorid mit Sodalösung in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzin bei 96 bis 98,5°.
• B.eispiel5 17 g 4-Chlor-8-phenylchroman werden, im Druckrohr mit überschüssigem Äthylamin einige Stunden auf 7o° erhitzt. Den Rohrinhalt nimmt man sodann in Wasser und Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen. Das 4-Athylamino-8-phenylchroman extrahiert man mit wäßriger Salzsäure und fällt anschließend mit Sodalösung die Base, die wiederum in Äther aufgenommen wird. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Kaliumcarbonat isoliert man die Base durch Abdampfen des Lösungsmittels. Die ausgezogene Base wird in Methanollösung mit der berechneten Menge Weinsäure versetzt (auf i Mol Base 1/2 Mol Weinsäure). Der Abdampfrückstand wird beim Anreiben mit Äther kristallin. Nach dem Umfällen aus Chloroform-Äther schmilzt das 4-Äthylamino-8-phenyl-chromantartrat nach vorheriger Erweichung bei iig° unter Zersetzung. Ähnlich läBt sich aus der Base durch Fällen mit ätherischer Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid- gewinnen. F. 185 bis i87°.
• Beispiel 6 11,:2 g 8-Phenyl-chromanon-(4) werden in 5o ccm Methanol gelöst und mit 6,8 g Äthylamin versetzt. Unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator erfolgt die aminierende Hydrierung bei Normalbedingungen. Nachdem die Hydrierung zum Stillstand gekommen ist, trennt man vom Katalysator und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Zu der filtrierten Lösung gibt man ätherische Salzsäure, wodurch der basische Anteil als Hydrochlorid gefällt wird. Hieraus läßt sich das im Beispiel 5 beschriebene 8-Phenyl-q.-äthylaminochromanhydrochlorid durch fraktionierte Fällung der freien Base mittels Alkalien und erneute Umsetzung der öligen Fraktionen mit ätherischer Salzsäure in reinem Zustande gewinnen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4-Aminochromanen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Ringsystems und R3 einen Phenyl-oder Aralkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden 4-Chromanone entweder a) zu 4-Chromanolen reduziert, diese in 4-Halogenchromane umwandelt und auf letztere Ammoniak oder primäre bzw. sekundäre Amine einwirken läBt oder b) auf dem Wege über ihre Oxime durch deren Hydrierung in primäre 4-Aminochromane überführt oder c) einer reduktiven Aminierung, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak oder primärer bzw. sekundärer Amine, unterwirft, worauf man die nach a, b oder c erhältlichen primären oder sekundären 4-Aminochromane gegebenenfalls nach üblichen Methoden einer weiteren AI-kylierung ihrer Aminogruppe unterwirft.