DE1543777B2 - Verfahren zur Herstellung von alpha niedrig Alkyl beta (4 hydroxy phenyl) alaninen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha niedrig Alkyl beta (4 hydroxy phenyl) alaninenInfo
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Description
worinX Wasserstoff oder OH und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein substituiertes N,N-Dialkylbenzylamin der Formel
CH9N'
20
HO
worin die Reste R1 niedrige Alkylreste oder beide
Reste R1 zusammen und gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines Morpholin-, Piperidin-
oder Pyrrolidinringes bedeuten, oder ein quaternäres Ammoniumsalz der vorstehend angegebenen
substituierten N,N-Dialkylbenzylamine, mit einem niedrig-Alkylester einer a-Nitrosäure
der allgemeinen Formel
R—CH-COOR
. I .· ■■■■■:.". ·■■ -
■ ' N02 ' '. ' ■
in Gegenwart eines flüssigen Verdünnungsmittels und einer kleinen Menge einer starken Base bei
erhöhten Temperaturen in an sich bekannter Weise kondensiert, den erhaltenen a-Nitroester ·
der allgemeinen Formel .
CH,-C—CO9R
NO,
HO
bei erhöhter Temperatur mit Raney-Nickel behandelt, das Raney-Nickel abtrennt, die Verbindung
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in an sich bekannter Weise hydriert
und den erhaltenen a-Aminoester in üblicher Weise hydrolysiert.
In der belgischen Patentschrift 604 858, S. 23, ist die Umsetzung eines Alkylesters einer a-Nitro-Säure mit
einer Indolyl-Verbindung beschrieben, die in 3-Stellung
eine Dimethylaminomethyl-Gruppe trägt. Anschließend an die Kondensation wird die Nitrogruppe
der erhaltenen Verbindung mit Raney-Nickel und Wasserstoff reduziert. Es ist weiter aus USA.-Patentschrift
2 557 041 bekannt, a-Nitroester durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von PtO2 zu
reduzieren und gleichzeitig oder anschließend zur freien Säure zu hydrolysieren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure der allgemeinen Formel
CH2-CH-COOH
NH,
HO
CH2N
Reste R1 zusammen und gemeinsam mit dem Stickstoffatom
den Rest eines Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinringes bedeuten, oder ein quaternäres Ammoniumsalz
der vorstehend angegebenen substituierten Ν,Ν-Dialkylbenzylamine, mit einem niedrig-Alkylester
einer a-Nitrosäure der allgemeinen Formel
'. R—CH-COOR .
NO,
in Gegenwart · eines flüssigen Verdünnungsmittels und einer kleinen Menge einer starken Base bei
erhöhten Temperaturen in an sich bekannter Weise kondensiert, den erhaltenen a-Nitroester der allgemeinen
Formel '.
worin X Wasserstoff oder OH und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man ein substituiertes N,N-Dialkylbenzylamin der Formel
55
6o
HO
worin die Reste R1 niedrige Alkylreste oder beide
HO
CH2-C-CO2R
NO2
bei erhöhter Temperatur mit Raney-Nickel behandelt, das Raney-Nickel abtrennt, die Verbindung mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in an sich bekannter Weise hydriert und den erhaltenen.
a-Aminoester in üblicher Weise hydrolysiert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wichtige Ausgangsprodukte
zur Herstellung von bestimmten Enantiomeren von Phenylalaninen, z. B. von L-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin,
das blutdrucksenkend wirkt.
Die Reste R1 sind niedrige Alkylreste mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen. So kann man für das erfindungsgemäße Verfahren als die eine Ausgangsverbindung
verwenden: N,N-Dimethyl-4-hydroxybenzylamin, die entsprechenden N,N - Diäthyl-, N,N - Dipropyl-,
Ν,Ν-Dibutyl-, Ν,Ν-Diamyl-, Ν,Ν-Dihexyl-, N-Äthyl-N
- methyl- und N - Methyl -N- propylderivate, die N - Äthyl - N - propylderivate, N - (4 - Hydroxybenzyl)-morpholin
sowie die entsprechenden Piperidin- und Pyrrolidinderivate. In gleicher Weise können die entsprechenden
Ν,Ν-Dialkylderivate von 3,4-Dihydroxybenzylamin
verwendet werden. Außerdem können die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, hergestellt durch Umsetzung der vorstehend erwähnten
Ν,Ν-Dialkylbenzylamine mit einem Alkylhalogenid
unter Bildung des entsprechenden N-Trialkylbenzylammoniumhalogenids,
eingesetzt werden. Werden die. quaternären Ammoniumsalze als Ausgangsverbindungen
für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt, dann ist es vorzuziehen, das quaternäre
Salz direkt in dem als Reaktionsmedium zu verwendenden Lösungsmittel herzustellen. So wird beispielsweise
bei Verwendung von N-Trimethyl-4-hydroxybenzylammoniumbromid als Ausgangsverbindung
für das erfindungsgemäße Verfahren eine Lösung von N,N-Dimethyl-4-hydroxybenzylamin in Toluol
mit einer äquimolaren Menge Methylbromid zur Bildung der gewünschten Lösung von N-Trimethyl-4-hydroxybenzylammoniumbromid
umgesetzt.
Der als die andere Ausgangsverbindung verwendete a-Nitroester ist ein niederer Alkylester einer aliphatischen
a-Nitrocarbonsäure vorzugsweise mit wenigstens zwei und bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatomen.
Typische Ester sind a-Nitropropionsäuremethylester, a-Nitropropionsäureäthylester, a-Nitropropionsäurepropylester,
a-Nitropropionsäurebutylester, u-Nitropropionsäurehexylester,
α - Nitropropionsäureheptylester und die entsprechenden niedrigen Alkylester
von α - Nitrobutansäure, α - Nitropentansäure, a-Nitrohexansäure.
sowie die verzweigtkettigen Isomeren, die ein α-Wasserstoffatom enthalten.
Erfindungsgemäß wird das N,N-Di-niedrig-alkylp-hydroxy-benzylamin
in einem flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit un- · gefahr einer äquimolaren Menge des niedrigen Alkylesters
der a-Nitrosäure umgesetzt.
Als starke Base eignen sich Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, Alkalihydroxide,
wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Metallalkyle, wie Butyllithium, und Hydride, wie Natrium-
oder Lithiumhydrid.
Das flüssige Verdünnungsmittel ist vorzugsweise sowohl Lösungsmittel für die Ausgangsstoffe als
auch unter den Bedingungen der Kondensationsreaktion inert. Typische Beispiele für derartige Lösungsmittel
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder Benzol, wobei Toluol vorgezogen wird,
Ν,Ν-Dialkylamide, wie N,N-Dimethylformamid und
N,N - Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyid, Alkohole, wie Äthanol, Methanol,
Propanol oder Isopropanol, sowie Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktionsmischung aus dem Benzylamin und dem Nitroester wird 1 bis 12 Stunden auf erhöhter
Temperatur gehalten. Vorzugsweise werden bei Ver-Wendung von Toluol als Lösungsmittel die Ausgangsstoffe
ungefähr 8 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Auf diese Weise werden ausgezeichnete Ausbeuten
des gewünschten Zwischenprodukts erhalten, welches durch Neutralisation der Reaktionsmischung
und anschließende Ausfällung und Filtration des festen Produktes oder durch Extraktion mit einem geeigneten
Lösungsmittel gewonnen werden kann.
Das Zwischenprodukt ist ein niedriger Alkylester einer a-Nitro-ß-(4-hydroxyphenyl)-alkansäure, der in
der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zu dem entsprechenden Aminoester reduziert wird.
Hierzu wird der Nitroester zunächst kurze Zeit mit einer kleinen Menge Raney-Nickel erhitzt. Hierdurch
erhält man ausgezeichnete Gesamtausbeuten.
Nach Abtrennen des Raney-Nickels hydriert man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators.
Zu derartigen Katalysatoren gehören Platinoxid sowie auf Aluminium oder Aktivkohle abgeschiedenes
Platin oder Palladium. Die Reduktion wird bei ungefähr Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck
oder leichtem Überdruck durchgeführt. Bei Anwendung dieser Bedingungen ist die Umsetzung nach ungefähr
10 bis 20 Stunden beendet, worauf der Katalysator durch Filtration entfernt wird.
Das Filtrat, welches den Aminoester enthält, wird
mit einer Säure, wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit Alkali, wie
einer wäßrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid
oder Bariumhydroxid, zu der entsprechenden Aminosäure hydrolysiert. Die gewünschte Aminosäure wird
durch Neutralisation der Reaktionsmischung und durch Filtration gewonnen.
Von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen seien a-Methyl-/?-(4-hydroxyphenyl)
- alanin, α -Äthyl - β - (4 - hydr oxyphenyl)-alanin,
α - Propyl - β - (4 - hydroxyphenyl) - alanin, α - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin, α -Äthyl-
ß - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin und α - Propyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyi)-alanin
erwähnt.
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0132 Mol) N,N-Dimethyl-4 - hydroxybenzylamin, 2,0 g (0,0136 Mol) a - Nitropropionsäureäthylester
und 20 mg 53%igem Natriumhydrid in Mineralöl wird in 30 ml Toluol unter Rückfluß
erhitzt. Zur Entfernung des Dimethylamins, welches sich während der Reaktion bildet, läßt man Stickstoff
durch die Reaktionsmischung perlen. Nach 12 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
konzentriert. Der Rückstand wird durch eine HaIbmikro-Vigreuxkolonne
destilliert, wobei man 1,9 g (56,9% der Theorie) 2-Nitro-2-(p-hydroxybenzyl)-propionsäureäthylester
erhält; Sdp.0?2mm 159 bis 162°C.
Eine Lösung von 1,5 g (0,00594 Mol) 2-Nitro-2-(p-hydroxybenzyl)-propionsäureäthylester
in 50 ml absolutem Äthanol wird zusammen mit ungefähr 0,5 g Raney-Nickel-Katalysator 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt. Das Raney-Nickel wird dann durch Filtration entfernt. 0,1 g Platinoxid-Katalysator werden dem
Filtrat zugesetzt, welches anschließend in einer Paar-Apparatur bei 25 bis 300C und unter einem Anfangsdruck von 1,4 bis 2,1 kg/cm2 hydriert wird. Nach
20 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen.
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, worauf 30 ml 6n-Salzsäure zugegeben werden und die
Lösung unter Vakuum zur Entfernung der größten
Äthanolmenge konzentriert wird. Die Hydrolyse wird durch zweistündiges Erhitzen der wäßrigen Lösung auf
100° C vervollständigt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, worauf dem Rückstand
ungefähr 10 ml Isopropanol zugegeben werden; dann wird das Gemisch zur Trockne gebracht. Anschließend
werden 20 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit Diäthylamin auf 5,0 bis 6,0 eingestellt.
Nach dem Abkühlen und der Filtration werden 0,58 g (50,0%) a-Methyltyrosin, F. 312 bis 3180C (Zersetzung),
erhalten. Die Umkristallisation aus heißem Wasser liefert eine analysenreine Probe, F. 318 bis
320° C (Zersetzung), die mit einer authentischen Probe von a-Methyltyrosin identisch ist.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure der allgemeinen Formel .CH9-CH-COOHNH,IO
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