DE1543777C3

DE1543777C3 - Verfahren zur Herstellung von alpha-niedrig Alkyl-beta-(4-hydroxyphenyl)-alaninen

Info

Publication number: DE1543777C3
Application number: DE1543777A
Authority: DE
Inventors: Walfred Spencer Lansdale Pa. Saari (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-10-22
Filing date: 1966-10-19
Publication date: 1974-05-16
Also published as: GB1126099A; US3399226A; DE1543777B2; FR1502971A; BR6683750D0; CH468963A; DE1543777A1; NL6614971A

Description

worin X Wasserstoff oder OH und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichn e t, daß man ein substituiertes N,N-Dialkylbenzylamin der Formel

20

HO

worin die Reste R₁ niedrige Alkylreste oder beide Reste R₁ zusammen und gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinringes bedeuten, oder ein quaternäres Ammoniumsalz der vorstehend angegebenen substituierten N,N-Dialkylbenzylamine, mit einem niedrig-Alkylester einer «-Nitrosäure der allgemeinen Formel

R—CH- COOR

in Gegenwart eines flüssigen Verdünnungsmittels und einer kleinen Menge einer starken Base bei erhöhten Temperaturen in an sich bekannter Weise kondensiert, den erhaltenen a-Nitroester der allgemeinen Formel

HO

bei erhöhter Temperatur mit Raney-Nickel behandelt, das Raney-Nickel abtrennt, die Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in an sich bekannter Weise hydriert und den erhaltenen a-Aminoester in üblicher Weise hydrolysiert.

In der belgischen Patentschrift 604 858, S. 23, ist die Umsetzung eines Alkylesters einer a-Nitro-Säure mit einer Indolyl-Verbindung beschrieben, die in 3-Stellung eine Dimethylaminomethyl-Gruppe trägt. Anschließend an die Kondensation wird die Nitrogruppe der erhaltenen Verbindung mit Raney-Nickel und Wasserstoff reduziert. Es ist weiter aus USA.-Patentschrift 2 557 041 bekannt, a-Nitroester durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von PtO₂ zu reduzieren und gleichzeitig oder anschließend zur freien Säure zu hydrolysieren.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure der allgemeinen Formel

CH₂-CH-COOH

NH,

HO

35

40

45 Reste R₁ zusammen und gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines Morpholin-, Piperidin- oder Pyrrolidinringes bedeuten, oder ein quaternäres Ammoniumsalz der vorstehend angegebenen substituierten Ν,Ν-Dialkylbenzylamine, mit einem niedrig-Alkylester einer a-Nitrosäure der allgemeinen Formel .

R—CH-COOR
NO₂

in Gegenwart eines flüssigen Verdünnungsmittels und einer kleinen Menge einer starken Base bei erhöhten Temperaturen in an sich bekannter Weise kondensiert, den erhaltenen a-Nitroester der allgemeinen Formel . .. ,

55

worin X Wasserstoff oder OH und R einen niedrigen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein substituiertes N,N-Dialkylbenzylamin der Formel

R₁

CH₂N

65

CH₂-C-CO₂R
NO,

HO

worin die Reste R₁ niedrige Alkylreste oder beide bei erhöhter Temperatur mit Raney-Nickel behandelt, das Raney-Nickel abtrennt, die Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators in an sich bekannter Weise hydriert und den erhaltenen a-Aminoester in üblicher Weise hydrolysiert.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von bestimmten Enantiomeren von Phenylalaninen, z. B. von L-«-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, das blutdrucksenkend wirkt.

Die Reste R₁ sind niedrige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. So kann man für das erfindungsgemäße Verfahren als die eine Ausgangsverbindung verwenden: NjN-DimethyM-hydroxybenzylamin, die entsprechenden N,N - Diäthyl-, N,N - Dipropyl-, Ν,Ν-Dibutyl-, N,N-Diamyl-, Ν,Ν-Dihexyl-, N-Äthyl-N - methyl- und N - Methyl - N - propylderivate, die N -Äthyl - N - propylderivate, N - (4 - Hydroxybenzyl)-morpholin sowie die entsprechenden Piperidin- und Pyrrolidinderivate. In gleicher Weise können die entsprechenden Ν,Ν-Dialkylderivate von 3,4-Dihydroxybenzylamin verwendet werden. Außerdem können die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, hergestellt durch Umsetzung der vorstehend erwähnten Ν,Ν-Dialkylbenzylamine mit einem Alkylhalogenid unter Bildung des entsprechenden N-Trialkylberizylammoniumhalogenids, eingesetzt werden. Werden die quaternären Ammoniumsalze als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt, dann ist es vorzuziehen, das quaternäre Salz direkt in dem als Reaktionsmedium zu verwendenden Lösungsmittel herzustellen. So wird beispielsweise bei Verwendung von N-Trimethyl-4-hydroxybenzylammoniumbromid als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren eine Lösung von N,N-Dirnethyl-4-hydroxybenzylamin in Toluol mit einer äquimolaren Menge Methylbromid zur Bildung der gewünschten Lösung von N-Trimethyl-4-hydroxybenzylammoniumbromid umgesetzt.

Der als die andere Ausgangsverbindung verwendete a-Nitroester ist ein niederer Alkylester einer aliphatischen a-Nitrocarbonsäure vorzugsweise mit wenigstens zwei und bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatomen. Typische Ester sind a-Nitropropionsäuremethylester, a-Nitropropionsäureäthylester, a-Nitropropionsäurepropylester, a-Nitropropionsäurebutylester, u-Nitropropionsäurehexylester, α - Nitropropionsäureheptylester und die entsprechenden niedrigen Alkylester von α - Nitrobutansäure, α - Nitropentansäure, u-Nitrohexansäure sowie die verzweigtkettigen Isomeren, die ein α-Wasserstoffatom enthalten.

Erfindungsgemäß wird das Ν,Ν-Di-niedrig-alkylp-hydroxy-benzylamin in einem flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit ungefähr einer äquimolaren Menge des niedrigen Alkylesters der a-Nitrosäure umgesetzt.

Als starke Base eignen sich Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat- oder Natriumäthylat, Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Metallalkyle, wie Butyllithium, und Hydride, wie Natrium- oder Lithiumhydrid.

Das flüssige Verdünnungsmittel ist vorzugsweise sowohl Lösungsmittel für die Ausgangsstoffe als auch unter den Bedingungen der Kondensationsreaktion inert. Typische Beispiele für derartige Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder Benzol, wobei Toluol vorgezogen wird, Ν,Ν-Dialkylamide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid und N,N - Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxyid, Alkohole, wie Äthanol, Methanol, Propanol oder Isopropanol, sowie Äther, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Reaktionsmischung aus dem Benzylamin und dem Nitroester wird 1 bis 12 Stunden auf erhöhter Temperatur gehalten. Vorzugsweise werden bei Verwendung von Toluol als Lösungsmittel die Ausgangsstoffe ungefähr 8 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Auf diese Weise werden ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten Zwischenprodukts erhalten, welches durch Neutralisation der Reaktionsmischung und anschließende Ausfällung und Filtration des festen Produktes oder durch Extraktion mit'einem geeigneten Lösungsmittel gewonnen werden kann.

Das Zwischenprodukt ist ein niedriger Alkylester einer a-Nitro-ß-(4-hydroxyphenyl)-alkansäure, der in der nächsten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zu dem entsprechenden Aminoester reduziert wird.

Hierzu wird der Nitroester zunächst kurze Zeit mit einer kleinen Menge Raney-Nickel erhitzt. Hierdurch erhält man ausgezeichnete Gesamtausbeuten.

Nach Abtrennen des Raney-Nickels hydriert man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators. Zu derartigen Katalysatoren gehören Platinoxid sowie auf Aluminium oder Aktivkohle abgeschiedenes Platin oder Palladium. Die Reduktion wird bei ungefähr Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck oder leichtem überdruck durchgeführt. Bei Anwendung dieser Bedingungen ist die Umsetzung nach ungefähr 10 bis 20 Stunden beendet, worauf der Katalysator durch Filtration entfernt wird.

Das Filtrat, welches den Aminoester enthält, wird mit einer. Säure, wie wäßriger Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit Alkali, wie einer wäßrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, zu der entsprechenden Aminosäure hydrolysiert. Die gewünschte Aminosäure wird durch Neutralisation der Reaktionsmischung und durch Filtration gewonnen.

Von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen seien a-Methyl-ß-(4-hydroxyphenyl) - alanin, α -Äthyl - β - (4 - hydroxyphenyl)-alanin, α - Propyl - β - (4 - hydroxyphenyl) - alanin, α - Methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin, α -Äthyl- ß - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alanin und α - Propylß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin erwähnt.

Beispiel

Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0132 Mol) N,N-Dimethyl-4 - hydroxybenzylamin, 2,0 g (0,0136MoI) a-Nitropropionsäureäthylester und 20 mg 53%igem Natriumhydrid in Mineralöl wird in 30 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt. Zur Entfernung des Dimethylamins, welches sich während der Reaktion bildet, läßt man Stickstoff durch die Reaktionsmischung perlen. Nach 12 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch eine HaIbmikro-Vigreuxkolonne destilliert, wobei man 1,9 g (56,9% der Theorie) 2-Nitro-2-(p-hydroxybenzyl)-propionsäureäthylester erhält; Sdp._02mm 159 bis 162⁰C.

Eine Lösung von 1,5 g (0,00594MoI) 2-Nitro-2-(p-hydroxybenzyl)-propionsäureäthylester in 50 ml absolutem Äthanol wird zusammen mit ungefähr 0,5 g Raney-Nickel-Katalysator 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Raney-Nickel wird dann durch Filtration entfernt. 0,1 g Platinoxid-Katalysator werden dem Filtrat zugesetzt, welches anschließend in einer Paar-Apparatur bei 25 bis 30° C und unter einem Anfangsdruck von 1,4 bis 2,1 kg/cm² hydriert wird. Nach 20 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen.

Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, worauf 30 ml 6n-Salzsäure zugegeben werden und die Lösung unter Vakuum zur Entfernung der größten

Äthanolmenge konzentriert wird. Die Hydrolyse wird durch zweistündiges Erhitzen der wäßrigen Lösung auf 100⁰C vervollständigt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert, worauf dem Rückstand ungefähr 10 ml Isopropanolzugegeben werden; dann wird das Gemisch zur Trockne gebracht. Anschließend werden 20 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert der Lösung mit Diäthylamin auf 5,0 bis 6,0 eingestellt. Nach dem Abkühlen und der Filtration werden 0,58 g (50,0%) a-Methyltyrosin, F. 312 bis 318°C (Zersetzung), erhalten. Die Umkristallisation aus heißem Wasser liefert eine analysenreine Probe, F. 318 bis 320° C (Zersetzung), die mit einer authentischen Probe von a-Methyltyrosin identisch ist.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer Aminosäure der allgemeinen Formel

CH,-CH-COOH

NH,

HO