DE3303789C2

DE3303789C2 -

Info

Publication number: DE3303789C2
Application number: DE19833303789
Authority: DE
Inventors: Kozo Yamaguchi Jp Fujii; Keigo Nishihira; Hiroyuki Sawada; Shuji Tanaka; Mamoru Nakai; Hiroshi Yoshida; Teruhiko Inoue; Kiyosi Ube Yamaguchi Jp Oomori
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1983-02-04
Publication date: 1988-08-18
Also published as: GB2118172A; DE3303789A1; GB8302225D0; GB2118172B; CH653023A5

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins.

2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthesen von Vitamin B₁ und seinen Analogen (Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Ausgabe, Bd. 20, 173 (1969), John Wiley & Son, Inc.).

Bekannte Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino- 5-aminomethylpyrimidins sind die Reduktion eines 2-Alkyl- 4-amino-5-cyanopyrimidins (Yakugaku Zasshi, Journal of Pharmaceutics, Japan, 73, 977 (1953), J. A. C. S. 66, 876 (1944) und die Hydrolyse von 2-Alkyl-4-amino-5-acetamidomethylpyrimidin (Chem. Ber. 106, 893 (1973)).

Aus US-PS 41 52 353 ist die Herstellung von Aminen bekannt indem man Aldehyde mit Ammoniak und Wasserstoff an einem Hydrierkatalysator gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Der Hydrierkatalysator setzt sich dabei aus Nickel und Kupfer und Eisen, Zink und/oder Zirkonium als dritte Komponente zusammen. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt dort 0,1 bis 20 Gew.-% des Ausgangsstoffes, und das Molverhältnis zwischen Ammoniak und Aldehyd liegt bei 1 : 1 bis 100 : 1, während das Molverhältnis zwischen Wasserstoff und Aldehyd 1 : 1 bis 20 : 1 betragen kann. Die Umsetzungstemperatur liegt zwischen 75°C und 250°C.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins zur Verfügung zu stellen, das bessere Ausbeuten als die bei den bisher bekannten Verfahren ergibt. Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß dem Patentanspruch gelöst.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Alkyl-4-amino- 5-formylpyrimidin hat die folgende Strukturformel:

worin R eine niedrigere Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ist.

Das Ausgangsmaterial kann leicht synthetisiert werden, indem z. B. ein 2-Alkyl-4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidin in Gegenwart einer Säure hydrolysiert wird. Das Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin kann auch in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure oder Phosphorsäure eingesetzt werden.

Der Reduktionskatalysator ist aus der Gruppe Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Kobalt, Eisen, Kupfer und Chrom ausgewählt. Diese Metalle werden gewöhnlich in Metallform eingesetzt. Sie können jedoch auch in Form eines Salzes, eines Oxids oder einer Legierung vorliegen. Nickel kann als Raney-Nickel vorliegen. Diese Katalysatoren können alleine oder in Mischung von zwei oder mehreren Arten eingesetzt werden. Des weiteren kann der Katalysator auch z. B. durch Wasserstoff vor Gebrauch aktiviert werden. Darüber hinaus können diese Katalysatoren auch eingesetzt werden, nachdem sie auf ein Trägermaterial, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliziumoxid, Siliziumdioxid, Siliziumkarbid, Kieselgur, Bimsstein, Zeolit oder Molekularsieben aufgebracht worden sind.

Der Reduktionskatalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 3 Grammatom, vorzugsweise 0,002 bis 2 Grammatom Metall, bezogen auf 1 Mol des Ausgangs-2-Alkyl-4- amino-5-formylpyrimidins, eingesetzt.

Der Wasserstoff wird in einer Menge von 5 bis 400 Mol, bezogen auf 1 Mol Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin, angewendet.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, durchgeführt. Während die Reaktion sogar unter Umgebungsdruck abläuft, wird sie gewöhnlich unter einem Partial- Wasserstoffdruck von 1 bis 100 bar (Überdruck) durchgeführt, da die Reaktion unter Überdruck rascher abläuft. Für die Reaktion ist eine Dauer von rund 0,5 bis 10 Stunden ausreichend.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Reduktionsreaktion des 2- Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins in Gegenwart eines zweiwertigen Nickelsalzes (Ni⁺⁺) zusätzlich zum vorstehend erwähnten Reduktionskatalysator durchgeführt.

Geeignete zweiwertige Nickelsalze sind beispielsweise Nickelchlorid, Nickelbromid, Nickelsulfat, Nickelnitrat, Nickelphosphat, Nickelkarbonat, Nickelhydroxid, Nickelacetat, Nickeloxalat, Nickelbenzoat, Nickelammoniumchlorid, Nickelammoniumsulfat und Nickelkaliumsulfat. Es kann auch eine Kombination von zwei oder mehreren zweiwertigen Nickelsalzen verwendet werden.

Diese Salze des zweiwertigen Nickels können in Form eines Hydrates (Kristallwasser) angewandt werden. Die Menge des einzusetzenden Salzes liegt im Bereich von 0,1 bis 5 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 1 Mol, bezogen auf 1 Mol des Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins. Falls die Menge kleiner als die untere Grenze des obengenannten Bereiches ist, kann erwartungsgemäß die Unterdrückung der Bildung solcher Nebenprodukte, wie 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin, Di-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin und ähnliches, nicht so gut erreicht werden. Andererseits besteht die Gefahr, falls die Menge größer als die obere Grenze des obengenannten Bereiches ist, daß die Ausbeute des gewünschten Produktes abnimmt.

Die Erfindung schließt ein Verfahren ein, bei dem ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin mit Ammoniak in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wäßrigen Ammoniaklösung und Wasserstoff gleichzeitig zur Reaktion gebracht wird, oder bei dem ein 2-Alkyl-4- amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak und dann mit Wasserstoff durch Einführung desselben in das System zur Reaktion gebracht wird, wobei bei beiden Verfahren jeweils zusätzlich ein Salz des zweiwertigen Nickels zu dem Reduktionskatalysator verwendet werden kann. Dabei kann man die Reaktion auch so durchführen, daß zuerst ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines Salzes des zweiwertigen Nickels unterworfen wird und im Anschluß daran die Umsetzung mit Wasserstoff erfolgt, wobei der Wasserstoff in das System, nach Zugabe eines Reduktionskatalysators, eingeführt wird. Das Ammoniak wird daher in einer Menge von 4 bis 500 Mol pro Mol des 2-Alkyl- 4-amino-5-formylpyridins verwendet.

Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung erfolgt die Herstellung des 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins, indem ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in einer Menge von 4 bis 500 Mol in einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 30 Gewichtsteilen unterworfen wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch, einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsteilen, das 4 bis 300 Mol Ammoniak, Wasserstoff und den Reduktionskatalysator enthält, zugeführt wird. Geeignete inerte Lösungsmittel sind niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether, und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan. Auch Wasser ist als inertes Lösungsmittel geeignet. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 2 bis 20 Gew.-Teilen, bezogen auf ein Gew.- Teil des Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins, verwendet.

Die erste Reaktion mit Ammoniak wird bei einer Temperatur von 0 bis 130°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 110°C, durchgeführt.

Es wird angenommen, daß das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin durch die Umsetzung in ein Aldimin der allgemeinen Formel

worin R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, umgewandelt wird.

Dann wird die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Entfernen des in dem inerten Lösungsmittel unlöslichen Ammoniaks, einem inerten Lösungsmittel zugefügt, das Ammoniak, Wasserstoff und einen Reduktionskatalysator enthält, um das obengenannte Reaktionsprodukt zu reduzieren. Die Zugabe kann ausgeführt werden, indem die das obengenannte Reaktionsprodukt enthaltende Reaktionsmischung auf einmal zugefügt wird. Es ist jedoch üblicherweise bevorzugt, sie schrittweise und kontinuierlich über eine Dauer von rund 0,5 bis 8 Stunden zuzugeben.

Der Katalysator kann in derselben Menge, wie vorher erwähnt, eingesetzt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das 2-Alkyl-4- amino-5-aminomethylpyrimidin in freier Form oder in Form eines Salzes mit z. B. einer Mineralsäure, gewonnen werden, indem es nach Abkühlen der Reaktionsmischung und anschließender Entfernung der unlöslichen Anteile, wie des Katalysators, durch Filtration entsprechend einer gewöhnlichen Vorgehensweise isoliert wird.

In den Beispielen ist die Produktausbeute auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Alkyl-4-amino-5- formylpyrimidin bezogen.

Beispiel 1

In einem 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml Methanol (Lösungsmittel) 0,5 g eines Katalysators, in dem 5 Gew.-% Palladium-auf-Aktivkohle aufgebracht worden waren, gegeben. Die Atmosphäre innerhalb des Systems wurde durch Stickstoff ersetzt, worauf die Zugabe von 13,4 g flüssigen Ammoniaks erfolgte.

Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und bei rund 60°C 1 Stunde lang gehalten. Danach wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur mit einem Druck von ungefähr 40 bar (Überdruck) aufgepreßt und die Reaktion bei derselben Temperatur 3 Stunden lang durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und die unreagierten Ammoniak- und Wasserstoffgase abgelassen. Danach wurde der Autoklav geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Im Anschluß daran wurde dem Filtrat eine 1N HCl zugefügt und die Mischung auf einen pH von rund 3 eingestellt.

Dann wurden die Ausbeuten des gewünschten Produkts, 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin, und des Nebenprodukts, 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin, als ein Dihydrochlorid bzw. ein Monohydrochlorid quantitativ bestimmt, gemäß einer internen Standardmethode mittels einer Flüssigchromatographie.

Das 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und das 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten von 90% bzw. 5% erhalten.

Beispiel 2

Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer daß als Ausgangsmaterial 1,51 g (10 mmol) 2-Ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin anstelle von 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und als Lösungsmittel 15 ml Ethanol anstelle von Methanol herangezogen wurden.

2-Ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wurde in einer Ausbeute von 91% und 2-Ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin in einer Ausbeute von 4,5% erhalten.

Beispiel 3

In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 15 ml Ethanol (Lösungsmittel) und 1,0 g stabilisiertes Nickel (Nickel: ca. 50 Gew.-% und Kieselgur: ca. 50 Gew.-%) gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre durch Stickstoff wurden 9,0 g flüssiges Ammoniak zugefügt. Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und dann bei ca. 90°C 30 Minuten lang gehalten. Dann wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur mit einem Druck von ungefähr 50 bar (Überdruck) aufgepreßt und die Reaktion bei derselben Temperatur 2 Stunden lang durchgeführt.

Die Behandlung nach Beendigung der Reaktion wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt.

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl- 4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino- 5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten von 89% bzw. 5% erhalten.

Beispiel 4

Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei jedoch anstatt des stabilisierten Nickels 1,0 g eines Katalysators aus 5 Gew.-% Platin auf Aluminiumoxid als Katalysator verwendet wurde.

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl- 4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten von 87% bzw. 6% erhalten.

Beispiel 5

Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei jedoch anstatt des stabilisierten Nickels 1,0 g eines Kupfer-Chrom-Pulvers als Katalysators verwendet wurden und der Druck des aufgepreßten Wasserstoffgases auf ungefähr 80 bar (Überdruck) abgeändert wurde.

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wurde in einer Ausbeute von 77% und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 20% erhalten.

Beispiel 6

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,74 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin- hydrochlorid, 25 g einer Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak in Wasser und 1,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%), das entwickelt und mit Wasser gewaschen worden war (Wasser: ca. 5 ml) vorgelegt. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde Wasserstoffgas mit einem Druck von ungefähr 40 bar (Überdruck) aufgepreßt. Im Anschluß daran wurde die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und die Reaktion bei ca. 90°C 3 Stunden lang durchgeführt. Die Nachbehandlung wurde wie in Beispiel 1 vorgenommen.

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wurde in einer Ausbeute von 74% und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 14% erhalten.

Beispiel 7

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 30 ml einer Lösung von 17 Gew.-% Ammoniak in Methanol und ein Katalysator, der durch Entwicklung von 2,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%), anschließendes Waschen mit Wasser und Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 8 ml) hergestellt worden war, gegeben. Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei ca. 90% 30 Minuten lang gehalten. Danach wurde Wasserstoff mit einem Druck von ungefähr 40 bar (Überdruck) bei derselben Temperatur aufgepreßt und die Reaktion bei derselben Temperatur 2 Stunden lang durchgeführt. Die Behandlung nach Beendigung der Reaktion wurde wie in Beispiel 1 vorgenommen.

2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4- amino-5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten von 85% bzw. 4% erhalten.

Beispiel 8

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol und 0,74 g (5,7 mmol) wasserfreies Nickelchlorid gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei ca. 90°C 1 Stunde lang gehalten. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet und 0,46 g stabilisiertes Nickel (Nickel: ca. 50 Gew.-%, Kieselgur: 50 Gew.-%) zugefügt. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoff wurde Wasserstoff mit einem Druck von ungefähr 30 bar (Überdruck) aufgepreßt. Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und die Reaktion bei ca. 90°C 2 Stunden lang durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und dann die unreagierten Gase usw. aus dem Autoklaven abgelassen. Danach wurde der Autoklav geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Nach Waschen des Katalysators mit Methanol und Vereinigung des Waschmethanols mit dem Filtrat wurde die auf diese Weise gereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um den Hauptteil des Ammoniaks zu entfernen. Danach wurde 1N HCl zugefügt, um den pH auf rund 3 einzustellen, und die Mischung einer Flüssigchromatographie unterworfen.

Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin94,5% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,3% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%

Beispiel 9

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol, 0,74 g (5,7 mmol) wasserfreies Nickelchlorid und 0,46 g stabilisiertes Nickel gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei rund 90°C 30 Minuten lang gehalten. Dann wurde Wasserstoff bei derselben Temperatur mit einem Druck von ungefähr 30 bar (Überdruck) aufgepreßt. Die Reaktion wurde bei derselben Temperatur durchgeführt. Die quantitative Bestimmung der Reaktionsprodukte ergab folgende Ergebnisse:

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin93,8% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,5% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%

Beispiel 10

Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 9 durchgeführt, wobei jedoch das in Beispiel 9 angewandte Nickelchlorid nicht eingesetzt wurde.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin88,3% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 4,1% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 5,8%

Beispiel 11

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin, 24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol und 1,34 g (5,4 mmol) Nickelacetattetrahydrat gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und bei rund 90°C 1 Stunde lang gehalten. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde ein Katalysator, der durch Entwickeln von 2,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: rund 40 Gew.-%), Waschen mit Wasser und anschließenden Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: rund 6 ml) gemäß einer üblichen Vorgehensweise hergestellt worden war, zugegeben und die Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoff ersetzt. Danach wurde Wasserstoff mit einem Druck von ungefähr 40 bar (Überdruck) aufgepreßt. Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und die Reaktion ebenfalls unter Rühren bei 90°C 2 Stunden lang durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin92,9% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%

Beispiel 12

Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 8 durchgeführt, wobei jedoch 0,75 g (5,3 mmol Gesamtnickelsalze NiCO₃ · Ni(OH)₂ · 4 H₂O anstatt des Nickelchlorids von Beispiel 8 eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin93,4% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,4% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,9%

Beispiel 13

Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 8 durchgeführt, wobei jedoch 1,51 g (10 mmol) 2-Ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin als Ausgangsmaterial anstatt des 2-Methyl-4- amino-5-formylpyridins verwendet und 30 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Ethanol anstatt der Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol verwendet wurden. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin95,1% Ausbeute an 2-Ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,5% Ausbeute an Di-(2-ethyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,0%

Beispiel 14

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 11 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol, 0,67 g stabilisiertes Nickel (Nickel: ca. 50 Gew.-%, Kieselgur: 50 Gew.-%) und Wasserstoff gegeben, so daß der Druck rund 30 bar (Überdruck) betrug. Temperatur der Mischung wurde unter Rühren erhöht und bei 110°C gehalten.

In einen anderen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 2 g (14,6 mmol) 2-Methyl-4-amino-5- formylpyrimidin und 24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol gegeben. Dann wurde die Mischung unter Rühren bei 90°C 2 Stunden lang einer Reaktion unterzogen, anschließend abgekühlt und der Autoklav geöffnet. Die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung wurde über eine Dauer von 2 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei 110°C gehalten worden war, gedrückt und die Reaktion 30 Minuten bei derselben Temperatur fortgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde der Autoklav abgekühlt und die unreagierten Gase aus dem Autoklaven abgelassen. Der Autoklav wurde geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Dann wurde die Waschlösung, die durch Waschen des Katalysators mit Methanol anfiel, mit dem Filtrat vereinigt und die so vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt, um Ammoniak zu entfernen. Der pH-Wert des entstandenen Rückstands wurde mit 1N HCl auf ca. 3 eingestellt, die einschlägigen Reaktionsprodukte wurden durch Flüssigchromatographie gemäß der internen Standardmathode quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin94,8% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 0,9%

Beispiel 15

Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch die angewandte Menge des stabilisierten Nickels auf 1,33 g erhöht wurde. Die eingesetzte Menge an 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin wurde auf 4 g (29,2 mmol) erhöht. Es wurde auch die Zeitdauer der kontinuierlichen Einspeisung unter Druck mittels der Hochdruck-Speisepumpe auf 4 Stunden verdoppelt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin92,9% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,8% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,5%

Beispiel 16

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 10 g eines gemischten Lösungsmittels aus Methanol und Dioxan (Gewichtsverhältnis 6 : 4), 2 g flüssiges Ammoniak, 1,33 g stabilisiertes Nickel und Wasserstoffgas gegeben, so daß der Druck 20 bar (Überdruck) betrug. Dann wurde die Temperatur der Mischung unter Rühren erhöht und bei 110°C gehalten.

Andererseits wurden in einem anderen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl 4 g (29,2 mmol) 2-Methyl-4-amino- 5-formylpyrimidin und 25 g flüssiges Ammoniak in 18 g eines gemischten Lösungsmittels aus Methanol und Dioxan unter Rühren bei 60°C 3 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet und die Überschußmenge Ammoniak entfernt. Dann wurde die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung unter Druck mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei einer Temperatur von 110°C gehalten worden war, über eine Dauer von 4 Stunden gegeben und die Reaktion bei derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde die Weiterbehandlung wie in Beispiel 14 durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyridin90,4% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,8%

Beispiel 17

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 12 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol, 0,67 g stabilisiertes Nickel und Wasserstoffgas bis zu einem Druck von ca. 30 bar (Überdruck) gegeben. Dann wurde die Temperatur der Mischung erhöht und bei 100°C unter Rühren gehalten.

Weiterhin wurden in einen 100-ml-Zweihalskolben mit einem Gaseinlaßröhrchen mit Glasfilter und einem Rückflußkühler mit einem Kieselgelröhrchen 4 g (29,2 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin und 26 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol gegeben. Während Ammoniakgas mit einer Rate von 100 ml pro Minute unter Rühren eingelassen wurde, lief die Reaktion bei 40°C 10 Stunden lang ab. Nach dem Abkühlen wurde die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung über eine Dauer von 4 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei 100°C gehalten worden war, gedrückt und die Reaktion bei derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin90,5% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,6%

Beispiel 18

In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit einer Hochdruck-Speisepumpe wurden ein Katalysator, der durch Entwickeln von 2 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%) und Waschen mit Wasser gemäß einer üblichen Methode und anschließenden Ersatz des Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 12 g) hergestellt worden war, 3 g flüssiges Ammoniak und Wasserstoff bis zu einem Druck von ca. 30 bar (Überdruck) gegeben. Dann wurde die Temperatur der Mischung unter Rühren erhöht und bei 90°C gehalten.

Andererseits wurden in einen anderen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl 2 g (14,6 mmol) 2-Methyl-4-amino- 5-formylpyrimidin und 28 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol gegeben und die Reaktion bei 90°C 2 Stunden lang unter Rühren durchgeführt. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung über eine Dauer von 2 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte Mischung, die bei 90°C gehalten worden war, gedrückt und die Reaktion bei derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.

Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin91,7% Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,8% Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,2%

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins durch reduktive Aminierung von 2-Alkyl- 4-amino-5-formylpyrimidin bei einer Temperatur von 0 bis 200°C
- a) in Gegenwart eines Reduktionskatalysators aus der Gruppe Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium, Nickel, Kobalt, Eisen, Kupfer und Chrom in einer Menge von 0,001 bis 3 Grammatom Metall, und
- b) einer Wasserstoffmenge von 5 bis 400 Mol, wobei
  - (1) ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin mit Ammoniak und Wasserstoff gleichzeitig zur Reaktion gebracht wird oder ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak und dann mit Wasserstoff durch Einführung desselben in das System zur Reaktion gebracht wird und das Ammoniak in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wäßrigen Ammoniaklösung in einer Menge von 4 bis 500 Mol eingesetzt wird, oder
  - (2) ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in einer Menge von 4 bis 500 Mol in einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 30 Gewichtsteilen unterworfen wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch, einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsteilen, das 4 bis 300 Mol Ammoniak, Wasserstoff und den Reduktionskatalysator enthält,
- zugeführt wird, und gegebenenfalls sowohl in (1) als auch (2) ein zweiwertiges Nickelsalz zusätzlich zum Reduktionskatalysator in das Reaktionssystem in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol eingeführt wird, wobei sich alle Mole, Grammatom bzw. Gew.-Teile auf 1 Mol, Grammatom bzw. 1 Gew.-Teil 2-Alkyl-4-amino-5- formylpyrimidin beziehen.