DE3303789C2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins.
2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine sind wichtige Zwischenprodukte
für die Synthesen von Vitamin B₁ und seinen
Analogen (Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Ausgabe,
Bd. 20, 173 (1969), John Wiley & Son, Inc.).
Bekannte Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-
5-aminomethylpyrimidins sind die Reduktion eines 2-Alkyl-
4-amino-5-cyanopyrimidins (Yakugaku Zasshi, Journal of
Pharmaceutics, Japan, 73, 977 (1953), J. A. C. S. 66, 876
(1944) und die Hydrolyse von 2-Alkyl-4-amino-5-acetamidomethylpyrimidin
(Chem. Ber. 106, 893 (1973)).
Aus US-PS 41 52 353 ist die Herstellung von Aminen bekannt
indem man Aldehyde mit Ammoniak und Wasserstoff an einem
Hydrierkatalysator gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel
umsetzt. Der Hydrierkatalysator setzt sich dabei aus
Nickel und Kupfer und Eisen, Zink und/oder Zirkonium als
dritte Komponente zusammen. Die Menge des verwendeten Katalysators
beträgt dort 0,1 bis 20 Gew.-% des Ausgangsstoffes,
und das Molverhältnis zwischen Ammoniak und Aldehyd liegt
bei 1 : 1 bis 100 : 1, während das Molverhältnis zwischen
Wasserstoff und Aldehyd 1 : 1 bis 20 : 1 betragen kann.
Die Umsetzungstemperatur liegt zwischen 75°C und 250°C.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung
eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins zur
Verfügung zu stellen, das bessere Ausbeuten als die bei
den bisher bekannten Verfahren ergibt. Diese Aufgabe wird
durch das Verfahren gemäß dem Patentanspruch gelöst.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Alkyl-4-amino-
5-formylpyrimidin hat die folgende Strukturformel:
worin R eine niedrigere Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl,
Propyl und Butyl ist.
Das Ausgangsmaterial kann leicht synthetisiert werden,
indem z. B. ein 2-Alkyl-4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidin
in Gegenwart einer Säure hydrolysiert wird.
Das Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin
kann auch in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure,
wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure
oder Phosphorsäure eingesetzt werden.
Der Reduktionskatalysator ist aus der Gruppe Palladium,
Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel, Kobalt, Eisen, Kupfer
und Chrom ausgewählt. Diese Metalle werden gewöhnlich in
Metallform eingesetzt. Sie können jedoch auch in Form
eines Salzes, eines Oxids oder einer Legierung vorliegen.
Nickel kann als Raney-Nickel vorliegen. Diese Katalysatoren
können alleine oder in Mischung von zwei oder mehreren Arten
eingesetzt werden. Des weiteren kann der Katalysator
auch z. B. durch Wasserstoff vor Gebrauch aktiviert
werden. Darüber hinaus können diese Katalysatoren
auch eingesetzt werden, nachdem sie auf ein Trägermaterial,
wie Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliziumoxid, Siliziumdioxid,
Siliziumkarbid, Kieselgur, Bimsstein, Zeolit
oder Molekularsieben aufgebracht worden sind.
Der Reduktionskatalysator wird in einer Menge von
0,001 bis 3 Grammatom, vorzugsweise 0,002 bis 2 Grammatom
Metall, bezogen auf 1 Mol des Ausgangs-2-Alkyl-4-
amino-5-formylpyrimidins, eingesetzt.
Der Wasserstoff wird in einer Menge von 5 bis 400 Mol,
bezogen auf 1 Mol Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
angewendet.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 200°C,
vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, durchgeführt.
Während die Reaktion sogar unter Umgebungsdruck
abläuft, wird sie gewöhnlich unter einem Partial-
Wasserstoffdruck von 1 bis 100 bar (Überdruck) durchgeführt,
da die Reaktion unter Überdruck rascher abläuft.
Für die Reaktion ist eine Dauer von rund 0,5
bis 10 Stunden ausreichend.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden
Erfindung wird die Reduktionsreaktion des 2-
Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins in Gegenwart eines
zweiwertigen Nickelsalzes (Ni++) zusätzlich zum
vorstehend erwähnten Reduktionskatalysator durchgeführt.
Geeignete zweiwertige Nickelsalze sind beispielsweise
Nickelchlorid, Nickelbromid, Nickelsulfat, Nickelnitrat,
Nickelphosphat, Nickelkarbonat, Nickelhydroxid, Nickelacetat,
Nickeloxalat, Nickelbenzoat, Nickelammoniumchlorid,
Nickelammoniumsulfat und Nickelkaliumsulfat.
Es kann auch eine Kombination von zwei oder mehreren
zweiwertigen Nickelsalzen verwendet werden.
Diese Salze des zweiwertigen Nickels können in Form
eines Hydrates (Kristallwasser) angewandt werden.
Die Menge des einzusetzenden Salzes liegt im Bereich
von 0,1 bis 5 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 1 Mol, bezogen
auf 1 Mol des Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidins.
Falls die Menge kleiner als die untere
Grenze des obengenannten Bereiches ist, kann erwartungsgemäß
die Unterdrückung der Bildung solcher Nebenprodukte,
wie 2-Alkyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin,
Di-(2-alkyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin
und ähnliches, nicht so gut erreicht werden. Andererseits
besteht die Gefahr, falls die Menge größer
als die obere Grenze des obengenannten Bereiches ist,
daß die Ausbeute des gewünschten Produktes abnimmt.
Die Erfindung schließt ein Verfahren ein, bei dem ein
2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin mit Ammoniak in Form
von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wäßrigen
Ammoniaklösung und Wasserstoff gleichzeitig zur
Reaktion gebracht wird, oder bei dem ein 2-Alkyl-4-
amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak und dann
mit Wasserstoff durch Einführung desselben in das System
zur Reaktion gebracht wird, wobei bei beiden Verfahren
jeweils zusätzlich ein Salz des zweiwertigen
Nickels zu dem Reduktionskatalysator verwendet werden
kann. Dabei kann man die Reaktion auch so durchführen,
daß zuerst ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer
Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines Salzes des
zweiwertigen Nickels unterworfen wird und im Anschluß
daran die Umsetzung mit Wasserstoff erfolgt, wobei der
Wasserstoff in das System, nach Zugabe eines Reduktionskatalysators,
eingeführt wird. Das Ammoniak wird daher
in einer Menge von 4 bis 500 Mol pro Mol des 2-Alkyl-
4-amino-5-formylpyridins verwendet.
Entsprechend einer anderen bevorzugten Ausgestaltung
der vorliegenden Erfindung erfolgt die Herstellung des
2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins, indem
ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion
mit Ammoniak in einer Menge von 4 bis 500 Mol in einem
inerten Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 30 Gewichtsteilen
unterworfen wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt
ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch,
einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsteilen,
das 4 bis 300 Mol Ammoniak, Wasserstoff
und den Reduktionskatalysator enthält, zugeführt wird. Geeignete
inerte Lösungsmittel sind niedrige aliphatische Alkohole,
wie Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol,
Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diethylether,
und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Hexan und Cyclohexan. Auch Wasser ist als inertes Lösungsmittel
geeignet. Das Lösungsmittel wird in einer
Menge von 2 bis 20 Gew.-Teilen, bezogen auf ein Gew.-
Teil des Ausgangs-2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins,
verwendet.
Die erste Reaktion mit Ammoniak wird bei einer Temperatur
von 0 bis 130°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur
bis 110°C, durchgeführt.
Es wird angenommen, daß das 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin
durch die Umsetzung in ein Aldimin der allgemeinen
Formel
worin R eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, umgewandelt
wird.
Dann wird die Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Entfernen des in dem
inerten Lösungsmittel unlöslichen Ammoniaks, einem
inerten Lösungsmittel zugefügt, das Ammoniak, Wasserstoff
und einen Reduktionskatalysator enthält, um
das obengenannte Reaktionsprodukt zu reduzieren. Die
Zugabe kann ausgeführt werden, indem die das obengenannte
Reaktionsprodukt enthaltende Reaktionsmischung
auf einmal zugefügt wird. Es ist jedoch üblicherweise
bevorzugt, sie schrittweise und kontinuierlich über
eine Dauer von rund 0,5 bis 8 Stunden zuzugeben.
Der Katalysator kann in derselben Menge,
wie vorher erwähnt, eingesetzt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das 2-Alkyl-4-
amino-5-aminomethylpyrimidin in freier Form oder
in Form eines Salzes mit z. B. einer Mineralsäure,
gewonnen werden, indem es nach Abkühlen der Reaktionsmischung
und anschließender Entfernung der unlöslichen
Anteile, wie des Katalysators, durch Filtration
entsprechend einer gewöhnlichen Vorgehensweise
isoliert wird.
In den Beispielen ist die Produktausbeute auf das
als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Alkyl-4-amino-5-
formylpyrimidin bezogen.
In einem 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
15 ml Methanol (Lösungsmittel) 0,5 g eines
Katalysators, in dem 5 Gew.-% Palladium-auf-Aktivkohle
aufgebracht worden waren, gegeben. Die Atmosphäre
innerhalb des Systems wurde durch Stickstoff ersetzt,
worauf die Zugabe von 13,4 g flüssigen Ammoniaks
erfolgte.
Unter Rühren des Inhalts wurde die Temperatur erhöht
und bei rund 60°C 1 Stunde lang gehalten. Danach wurde
Wasserstoff bei derselben Temperatur mit einem
Druck von ungefähr 40 bar (Überdruck) aufgepreßt
und die Reaktion bei derselben Temperatur 3 Stunden
lang durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung
abgekühlt und die unreagierten Ammoniak- und
Wasserstoffgase abgelassen. Danach wurde der Autoklav
geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Im Anschluß
daran wurde dem Filtrat eine 1N HCl zugefügt und die
Mischung auf einen pH von rund 3 eingestellt.
Dann wurden die Ausbeuten des gewünschten Produkts,
2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin, und des Nebenprodukts,
2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin,
als ein Dihydrochlorid bzw. ein Monohydrochlorid quantitativ
bestimmt, gemäß einer internen Standardmethode
mittels einer Flüssigchromatographie.
Das 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und das
2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin wurden in
Ausbeuten von 90% bzw. 5% erhalten.
Es wurde ein Versuch in derselben Weise, wie in
Beispiel 1 durchgeführt, außer daß als Ausgangsmaterial
1,51 g (10 mmol) 2-Ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin
anstelle von 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin
und als Lösungsmittel 15 ml Ethanol anstelle
von Methanol herangezogen wurden.
2-Ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wurde in einer
Ausbeute von 91% und 2-Ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin
in einer Ausbeute von 4,5% erhalten.
In einen 100 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
15 ml Ethanol (Lösungsmittel) und 1,0 g stabilisiertes
Nickel (Nickel: ca. 50 Gew.-% und
Kieselgur: ca. 50 Gew.-%) gegeben. Nach Ersatz der
Atmosphäre durch Stickstoff
wurden 9,0 g flüssiges Ammoniak zugefügt. Unter Rühren
des Inhalts wurde die Temperatur erhöht und dann
bei ca. 90°C 30 Minuten lang gehalten. Dann wurde
Wasserstoff bei derselben Temperatur mit einem Druck
von ungefähr 50 bar (Überdruck) aufgepreßt und die
Reaktion bei derselben Temperatur 2 Stunden lang
durchgeführt.
Die Behandlung nach Beendigung der Reaktion wurde wie
in Beispiel 1 durchgeführt.
2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-
4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin und 2-Methyl-4-amino-
5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten von 89%
bzw. 5% erhalten.
Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 1 durchgeführt,
wobei jedoch anstatt des stabilisierten Nickels 1,0 g
eines Katalysators aus 5 Gew.-% Platin auf Aluminiumoxid
als Katalysator verwendet wurde.
2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-
4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten
von 87% bzw. 6% erhalten.
Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 3 durchgeführt,
wobei jedoch anstatt des stabilisierten Nickels 1,0 g
eines Kupfer-Chrom-Pulvers als Katalysators verwendet
wurden und der Druck des aufgepreßten Wasserstoffgases
auf ungefähr 80 bar (Überdruck) abgeändert wurde.
2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wurde in einer
Ausbeute von 77% und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin
als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 20%
erhalten.
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,74 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin-
hydrochlorid, 25 g einer Lösung von 28 Gew.-% Ammoniak
in Wasser und 1,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca.
40 Gew.-%), das entwickelt und mit Wasser gewaschen worden
war (Wasser: ca. 5 ml) vorgelegt. Nach Ersatz der
Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas
wurde Wasserstoffgas mit einem Druck von ungefähr
40 bar (Überdruck) aufgepreßt. Im Anschluß daran wurde
die Temperatur des Inhalts unter Rühren erhöht und die
Reaktion bei ca. 90°C 3 Stunden lang durchgeführt. Die
Nachbehandlung wurde wie in Beispiel 1 vorgenommen.
2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin wurde in einer
Ausbeute von 74% und 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin
als Nebenprodukt in einer Ausbeute von 14% erhalten.
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
30 ml einer Lösung von 17 Gew.-% Ammoniak in
Methanol und ein Katalysator, der durch Entwicklung
von 2,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: ca. 40 Gew.-%),
anschließendes Waschen mit Wasser und Ersatz des
Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 8 ml) hergestellt
worden war, gegeben. Dann wurde die Temperatur unter
Rühren erhöht und bei ca. 90% 30 Minuten lang gehalten.
Danach wurde Wasserstoff mit einem Druck von ungefähr
40 bar (Überdruck) bei derselben Temperatur aufgepreßt
und die Reaktion bei derselben Temperatur 2 Stunden
lang durchgeführt. Die Behandlung nach Beendigung der
Reaktion wurde wie in Beispiel 1 vorgenommen.
2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin und 2-Methyl-4-
amino-5-hydroxymethylpyrimidin wurden in Ausbeuten von
85% bzw. 4% erhalten.
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol
und 0,74 g (5,7 mmol) wasserfreies Nickelchlorid
gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb
des Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur
unter Rühren erhöht und bei ca. 90°C 1 Stunde lang
gehalten. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet
und 0,46 g stabilisiertes Nickel (Nickel: ca.
50 Gew.-%, Kieselgur: 50 Gew.-%) zugefügt. Nach
Ersatz der Atmosphäre innerhalb des Systems durch
Stickstoff wurde Wasserstoff mit einem Druck von ungefähr
30 bar (Überdruck) aufgepreßt. Dann wurde die
Temperatur unter Rühren erhöht und die Reaktion bei
ca. 90°C 2 Stunden lang durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung
abgekühlt und dann die unreagierten Gase usw.
aus dem Autoklaven abgelassen. Danach wurde der Autoklav
geöffnet und der Katalysator abfiltriert. Nach
Waschen des Katalysators mit Methanol und Vereinigung
des Waschmethanols mit dem Filtrat wurde die auf
diese Weise gereinigte Flüssigkeit unter vermindertem
Druck eingeengt, um den Hauptteil des Ammoniaks zu
entfernen. Danach wurde 1N HCl zugefügt, um den
pH auf rund 3 einzustellen, und die Mischung einer
Flüssigchromatographie unterworfen.
Die Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin94,5%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,3%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol,
0,74 g (5,7 mmol) wasserfreies Nickelchlorid und
0,46 g stabilisiertes Nickel gegeben. Nach Ersatz
der Atmosphäre innerhalb des Systems durch Stickstoffgas
wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und
bei rund 90°C 30 Minuten lang gehalten. Dann wurde
Wasserstoff bei derselben Temperatur mit einem Druck
von ungefähr 30 bar (Überdruck) aufgepreßt. Die Reaktion
wurde bei derselben Temperatur durchgeführt. Die
quantitative Bestimmung der Reaktionsprodukte ergab
folgende Ergebnisse:
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin93,8%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,5%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%
Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 9 durchgeführt, wobei
jedoch das in Beispiel 9 angewandte Nickelchlorid
nicht eingesetzt wurde.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin88,3%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 4,1%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 5,8%
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden
1,37 g (10 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin,
24 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol
und 1,34 g (5,4 mmol) Nickelacetattetrahydrat
gegeben. Nach Ersatz der Atmosphäre innerhalb des
Systems durch Stickstoffgas wurde die Temperatur unter
Rühren erhöht und bei rund 90°C 1 Stunde lang gehalten.
Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet.
Dann wurde ein Katalysator, der durch Entwickeln von
2,0 g Raney-Nickel (Nickelgehalt: rund 40 Gew.-%),
Waschen mit Wasser und anschließenden Ersatz des
Wassers durch Methanol (Methanol: rund 6 ml) gemäß
einer üblichen Vorgehensweise hergestellt worden war,
zugegeben und die Atmosphäre innerhalb des Systems
durch Stickstoff ersetzt. Danach wurde Wasserstoff
mit einem Druck von ungefähr 40 bar (Überdruck) aufgepreßt.
Dann wurde die Temperatur unter Rühren erhöht und
die Reaktion ebenfalls unter Rühren bei 90°C 2 Stunden
lang durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin92,9%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,5%
Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 8 durchgeführt,
wobei jedoch 0,75 g (5,3 mmol Gesamtnickelsalze
NiCO₃ · Ni(OH)₂ · 4 H₂O anstatt des Nickelchlorids von Beispiel
8 eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin93,4%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,4%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,9%
Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 8 durchgeführt, wobei
jedoch 1,51 g (10 mmol) 2-Ethyl-4-amino-5-formylpyrimidin
als Ausgangsmaterial anstatt des 2-Methyl-4-
amino-5-formylpyridins verwendet und 30 g einer Lösung
von 20 Gew.-% Ammoniak in Ethanol anstatt der Lösung von
20 Gew.-% Ammoniak in Methanol verwendet wurden. Die Ergebnisse
sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Ethyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin95,1%
Ausbeute an 2-Ethyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,5%
Ausbeute an Di-(2-ethyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 2,0%
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit
einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 11 g einer Lösung
von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol, 0,67 g stabilisiertes
Nickel (Nickel: ca. 50 Gew.-%, Kieselgur:
50 Gew.-%) und Wasserstoff gegeben, so daß
der Druck rund 30 bar (Überdruck) betrug.
Temperatur der Mischung wurde unter Rühren erhöht
und bei 110°C gehalten.
In einen anderen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem
Stahl wurden 2 g (14,6 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-
formylpyrimidin und 24 g einer Lösung von 20 Gew.-%
Ammoniak in Methanol gegeben. Dann wurde die Mischung
unter Rühren bei 90°C 2 Stunden lang einer Reaktion
unterzogen, anschließend abgekühlt und der Autoklav
geöffnet. Die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung
wurde über eine Dauer von 2 Stunden mittels
der Hochdruck-Speisepumpe in die vorher hergestellte
Mischung, die bei 110°C gehalten worden war, gedrückt
und die Reaktion 30 Minuten bei derselben Temperatur
fortgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde der Autoklav abgekühlt
und die unreagierten Gase aus dem
Autoklaven abgelassen. Der Autoklav wurde geöffnet
und der Katalysator abfiltriert. Dann wurde die
Waschlösung, die durch Waschen des Katalysators mit
Methanol anfiel, mit dem Filtrat vereinigt und die
so vereinigte Flüssigkeit unter vermindertem Druck
eingeengt, um Ammoniak zu entfernen. Der pH-Wert des
entstandenen Rückstands wurde mit 1N HCl auf ca. 3
eingestellt, die einschlägigen Reaktionsprodukte wurden
durch Flüssigchromatographie gemäß der internen
Standardmathode quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse
sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin94,8%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,6%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 0,9%
Es wurde ein Versuch wie in Beispiel 14 durchgeführt,
wobei jedoch die angewandte Menge des stabilisierten
Nickels auf 1,33 g erhöht wurde. Die eingesetzte Menge
an 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin wurde auf 4 g
(29,2 mmol) erhöht. Es wurde auch die Zeitdauer der
kontinuierlichen Einspeisung unter Druck mittels der
Hochdruck-Speisepumpe auf 4 Stunden verdoppelt. Die
Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin92,9%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 0,8%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,5%
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit
einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 10 g eines gemischten
Lösungsmittels aus Methanol und Dioxan (Gewichtsverhältnis
6 : 4), 2 g flüssiges Ammoniak, 1,33 g stabilisiertes
Nickel und Wasserstoffgas gegeben,
so daß der Druck 20 bar (Überdruck) betrug.
Dann wurde die Temperatur der Mischung unter Rühren
erhöht und bei 110°C gehalten.
Andererseits wurden in einem anderen 100-ml-Autoklaven
aus rostfreiem Stahl 4 g (29,2 mmol) 2-Methyl-4-amino-
5-formylpyrimidin und 25 g flüssiges Ammoniak in 18 g
eines gemischten Lösungsmittels aus Methanol und Dioxan
unter Rühren bei 60°C 3 Stunden lang zur Reaktion
gebracht. Nach Abkühlen wurde der Autoklav geöffnet
und die Überschußmenge Ammoniak entfernt. Dann
wurde die Gesamtmenge der so erhaltenen Reaktionsmischung
unter Druck mittels der Hochdruck-Speisepumpe
in die vorher hergestellte Mischung, die bei
einer Temperatur von 110°C gehalten worden war, über
eine Dauer von 4 Stunden gegeben und die Reaktion bei
derselben Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Weiterbehandlung
wie in Beispiel 14 durchgeführt.
Die Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyridin90,4%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,8%
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit
einer Hochdruck-Speisepumpe wurden 12 g einer Lösung
von 20 Gew.-% Ammoniak in Methanol, 0,67 g stabilisiertes
Nickel und Wasserstoffgas bis zu einem Druck von
ca. 30 bar (Überdruck) gegeben.
Dann wurde die Temperatur der Mischung erhöht und
bei 100°C unter Rühren gehalten.
Weiterhin wurden in einen 100-ml-Zweihalskolben
mit einem Gaseinlaßröhrchen mit Glasfilter
und einem Rückflußkühler mit einem Kieselgelröhrchen
4 g (29,2 mmol) 2-Methyl-4-amino-5-formylpyrimidin
und 26 g einer Lösung von 20 Gew.-% Ammoniak in
Methanol gegeben. Während Ammoniakgas mit einer Rate
von 100 ml pro Minute unter Rühren eingelassen wurde,
lief die Reaktion bei 40°C 10 Stunden lang ab.
Nach dem Abkühlen wurde die Gesamtmenge der so
erhaltenen Reaktionsmischung über eine Dauer
von 4 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe in
die vorher hergestellte Mischung, die bei 100°C gehalten
worden war, gedrückt und die Reaktion bei derselben
Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Weiterbehandlung
wie in Beispiel 14 durchgeführt.
Die Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin90,5%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,1%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,6%
In einen 100-ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit
einer Hochdruck-Speisepumpe wurden ein Katalysator,
der durch Entwickeln von 2 g Raney-Nickel (Nickelgehalt:
ca. 40 Gew.-%) und Waschen mit Wasser gemäß
einer üblichen Methode und anschließenden Ersatz
des Wassers durch Methanol (Methanol: ca. 12 g) hergestellt
worden war, 3 g flüssiges Ammoniak und Wasserstoff
bis zu einem Druck von ca. 30 bar (Überdruck)
gegeben. Dann wurde die Temperatur
der Mischung unter Rühren erhöht und bei 90°C gehalten.
Andererseits wurden in einen anderen 100-ml-Autoklaven
aus rostfreiem Stahl 2 g (14,6 mmol) 2-Methyl-4-amino-
5-formylpyrimidin und 28 g einer Lösung von 20 Gew.-%
Ammoniak in Methanol gegeben und die Reaktion bei 90°C
2 Stunden lang unter Rühren durchgeführt. Nach Abkühlen
wurde der Autoklav geöffnet. Dann wurde die Gesamtmenge
der so erhaltenen Reaktionsmischung über eine
Dauer von 2 Stunden mittels der Hochdruck-Speisepumpe
in die vorher hergestellte Mischung, die bei 90°C gehalten
worden war, gedrückt und die Reaktion bei derselben
Temperatur 30 Minuten lang fortgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Weiterbehandlung
wie in Beispiel 14 durchgeführt.
Die Ergebnisse sind wie folgt.
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin91,7%
Ausbeute an 2-Methyl-4-amino-5-hydroxymethylpyrimidin 1,8%
Ausbeute an Di-(2-methyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)amin 1,2%
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidins durch reduktive Aminierung von 2-Alkyl- 4-amino-5-formylpyrimidin bei einer Temperatur von 0 bis 200°C
- a) in Gegenwart eines Reduktionskatalysators aus der Gruppe Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium, Nickel, Kobalt, Eisen, Kupfer und Chrom in einer Menge von 0,001 bis 3 Grammatom Metall, und
- b) einer Wasserstoffmenge von 5 bis 400 Mol, wobei
- (1) ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin mit Ammoniak und Wasserstoff gleichzeitig zur Reaktion gebracht wird oder ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin zuerst mit Ammoniak und dann mit Wasserstoff durch Einführung desselben in das System zur Reaktion gebracht wird und das Ammoniak in Form von flüssigem Ammoniak, Ammoniakgas oder einer wäßrigen Ammoniaklösung in einer Menge von 4 bis 500 Mol eingesetzt wird, oder
- (2) ein 2-Alkyl-4-amino-5-formylpyrimidin einer Reaktion mit Ammoniak in einer Menge von 4 bis 500 Mol in einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 3 bis 30 Gewichtsteilen unterworfen wird und das so erhaltene Reaktionsprodukt ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsgemisch, einem inerten Lösungsmittel in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsteilen, das 4 bis 300 Mol Ammoniak, Wasserstoff und den Reduktionskatalysator enthält,
- zugeführt wird, und gegebenenfalls sowohl in (1) als auch (2) ein zweiwertiges Nickelsalz zusätzlich zum Reduktionskatalysator in das Reaktionssystem in einer Menge von 0,1 bis 5 Mol eingeführt wird, wobei sich alle Mole, Grammatom bzw. Gew.-Teile auf 1 Mol, Grammatom bzw. 1 Gew.-Teil 2-Alkyl-4-amino-5- formylpyrimidin beziehen.
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JP15891682A JPS5948464A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | 2−アルキル−4−アミノ−5−アミノメチルピリミジンの製法 |
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CN113121449A (zh) * | 2021-04-01 | 2021-07-16 | 复旦大学 | 一种2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法 |
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