DE2414772C3

DE2414772C3 - H33-Diphenylpropyl)-2-methyl-3phenylaziridin und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2414772C3
Application number: DE19742414772
Authority: DE
Inventors: Munetsugu Nishinomiya Hyogo Miyoshi; Toyonari Nara Hara Oine; Susumu Kawanishi Hyogo Oshiro; Hideki Sakai Sugimoto; Masayasu Takatsuki Tomie
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1973-03-27
Filing date: 1974-03-25
Publication date: 1979-08-30
Also published as: JPS5011374B2; FR2223025A1; BG26190A3; DE2414772A1; DE2414772B2; JPS49117455A; FR2223025B1

Description

20

Die Erfindung betrifft l-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyl-3-phenylaziridin und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

l-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyl-3-phenylaziridin
wurde als wertvolles Zwischenprodukt für die Herstel- 2> lung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-a-methylphenäthylamin der Formel

CH₂CHNHCH₁CH₂Ch

(D

j

gefunden, das ggf. in Form seiner Säureadditionssalze, insbesondere der Milchsäuresalze, eine therapeutisch aktive Verbindung ist und die Herzkranzgefäße erweitert.

Die bisherigen Verfahren zur Herstellung des 4» N-(3,3-Diphenylpropyl)-a-methylphenäthylamins (DE-PS 1111642, DE-PS 1144 735, DE-PS 12 42 632, GB-PS 9 S9 313, GB-PS 10 00 789 und GB-PS 10 01 828) gehen fast alle vom l-Phenyl-2-amino- bzw. -Halogenpropan aus, die verhältnismäßig schwierig herzustellen sind.

Aus Dermer/Ham, »Ethylenimine and other Aziridines« (1969), S. 296, ist bekannt, daß 2-(oder 3-)-Phenylaziridine durch katalytische Hydrierung aufgespalten werden, wobei die Ringöffnung zwischen dem Stickstoffatom und dem phenylsubstituierten Kohlenstoffatom eintritt

Die Reduktion von aliphatischen N-Acylaziridinen, wie N-Butylrylaziridin, mit L1AIH4 führt zum entsprechenden Aldehyd, z. B. Butyraldehyd, und dem Aziridin (H. C. B r ο w η et al, Amer. Chem. Soc. 83, 4549 [1961]). An sich hätte man erwartet, daß ein durch einen 3,3-Diphenylpropionylrest N-substituiertes Aziridin in ähnlicher Weise gespalten wird.

Überraschencbrweise wird jedoch l-(3,3-DiphenylpropionyI)-2-methyl-3-phenylaziridin in einem Lösungsmittel mit Alkaliborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran bei Raumtemperatur oder unter Rückfluß zu l-(3,3-Diphenylpropyl)-2methyl-3-phenyI-aziridin reduziert, das die Erfindung zur Verfügung stellt. Das Herstellungsverfahren hat den Vorteil, daß es von 2-Methyl-3-phenylaziridin als Ausgangsmaterial ausgehen kann, das aus Norephedrin erhalten wird, welches seinerseits einfach durch Extraktion aus Naturstoffen oder durch chemische Synthese hergestellt werden kann. Ein weiterer Vorteil hesteht darin, daß das obenerwähnte N-(3,3-Diphenylpropyl)-«-methylphenäthylamin aus l-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyl-3-phenyiaziridin mit hoher Reinheit und in guter Ausbeute technisch hergestellt werden kann.

Diese Verbindung der Formel 1 wird zugänglich, indem man 2-Methyl-3-phenylaziridin (II) mit 3,3-Diphenylpropionsäure oder dessen Halogenid (Hi) unter Bildung von l-(3,3-Diphenylpropionyl)-2-methyl-3-phenylaziridin (IV) reagieren läßt und die Aziridin-Verbindung IV dann zu l-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyl-3-phenylaziridin (V) reduziert.

—CH CH-CH., +

N
H

CHCH₁COX

-CH- CH-CH.,

fm]

► <f V-CH ---CH -CII,

[V]

X bcdcutcl cine Hydroxy- oder Halogengruppe. Die obigen Zwischenprodukte IV und V sind neue Verbindungen.

Als Dehydratisierungsmittel bei der Umsetzung von Il mit III (X=OH) werden vorzugsweise die Carbodiimid-Derivate, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder

N-Äthyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid, verwendet

Beispiele für Halogenide der 3,3-Diphenylpropionsäure (III) sind 3,3-Diphenylpropionylchlorid, 3,3-Diphenylpropionylbromid. Als basische Verbindung wird vorzugsweise ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Triäthylamin und Natriumacetat verwendet.

Das Lösungsmittel, welches zweckmäßigerweise in den obenerwähnten beiden Reaktionen verwendet werden kann, ist Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0—35°C.

Das l(3,3-Diphenylpropionyl)-2-methyl-3-phenyI-aziridin (IV) kann der nachfolgenden Reduktion direkt in der erhaltenen Lösung oder nach Isolierung unterworfen werden.

Wenn die Aziridinlösung direkt verwendet wird, fügt man eines der obengenannten Reduktionsmittel hinzu 2« und beläßt das Gemisch bei Raumtemperatur oder erhitzt es unter Rückfluß. Andererseits wird im Falle der Verwendung der Aziridinverbindung IV nach Isolierung aus der Reaktionslösung, im zweiten Reaktionsschritt ein Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydro- 2·ϊ furan, Dioxan, Benzol oder Toluol, sowie eines der genannten Reduktionsmittel zugegeben.

Das in obiger Reduktionsreaktion verwendbare Reduktionsmittel ist ein Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid, Lithiumaluminium- so hydrid oder Diboran. Bei Verwendung von Alkaliborhydrid wird vorzugsweise eine Lewissäure, wie Bortrifluorid-ätherat oder Pyridin, zum Reduktionssystem zugegeben.

Die Aziridinverbindung V wird in einem geeigneten r> Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium —Kohle oder Raney—Nickel, unter Normaldruck oder erhöhtem Druck katalytisch hydriert und ergibt die Verbindung I unter Ringöffnung. Ein geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise m> Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche. Diese Hydrierungsreaktion läuft sogar bei Raumtemperatur ab, jedoch rascher bei höheren Temperaturen. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen Säure erfolgen, um hierdurch -r> das entsprechende Additionssalz der Verbindung 1 mit der organischen Säure zu erhalten. Als organische Säuren können Ameisensäure, Essigsäure oder Milchsäure verwendet werden.

Selbst wenn ein aus 1-Norephedrin hergestelltes Aus- w gangsmaterial Il verwendet wird, erhält man stets

( + )-N-(3,3-Diphenylpropyl)-«-methylphenäthylamin,
ungeachtet der Art des Stereoisomers in der Zwischenverbindung des Verfahrens.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. τ>

Beispiel 1

26,64 g des gemischten cis,trans-2-Methyl-3-phenylaziridins werden in 200 ml Äther gelöst; zu dieser Lö- w) sung werden 24,3 g Triäthylamin gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird eine Lösung gefügt, welche man durch Lösen von 48,95 g 3,3-Diphenylpropionylchlorid in 200 ml Äther herstellt, und zwar bei 0-5°C. Dieses Flüssigkeitsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtempe- en ratur gerührt und das ausgefallene Triäthylaminsalz abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und ergibt gemischtes cis,trans-1-(3,3-Diphenylpropiony!)-2-methyI-3-phenyIaziridin als gelbliches Öl. Ausbeute 67,0 g, 98% der Theorie.

IR (Film)„_ma,(cm-i): 1700, 1605, 1500, 1140, 750, 700.

NMR (CDCl₃, δ): 0,88, 132, (3 H, d), 2,48 (1 H, q), 2,85,3,05, (1 H, d). 3,12 (2 H, d), 4,65 (1 H, t), 7,25 (15 H, s).

10,24 g des erhaltenen l-(3,3-Diphenylpropionyl)-2-methyl-3-phenylaziridins werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,25 g Lithiumaluminiuinhydrid versetzt, wonach das erhaltene Gemisch unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt wird. Nach Abkühlung der umgesetzten Lösung wird eine kleine Menge Wasser hinzugefügt und gebildete unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft und gibt 1-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyI-3-phenylaziridin als farbloses öl. Ausbeute ist 9,27 g, was 93% der Theorie entspricht.

IR: Die Absorption der Carbonylbande ist verschwunden.

NMR (CDCI₃, <5): 0,88, 1,3 (3 H, d), 1,65 (1 H, q), 2,1 -2,6 (5 H, m), 4,1 (1 H, t), 7,25 (15 H, S).

9,27 g des oben erhaltenen 1-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyl-3-phenylaziridins werden in 150 ml Äthanol gelöst; zu dieser Lösung wird 1 g 10% Palladium— Kohle gegebeii. Das erhaltene Gemisch wird in eine Paal-Apparatur gegeben und der Hydrierungsreaktion bei einem Wasserstoffgasdruck von 3 kp/cm² und Raumtemperatur für 2 Stunden unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator von der Reaktionslösung abfiltriert und das Filtrat verdampft, um einen öligen Rückstand zu geben. Dieser ölige Rückstand wird in Äther gelöst; zu dieser Lösung wird methanolische Salzsäurelösung gegeben; um Kristalle des N-(3,3-Diphenylpropyl)-*-methyl-phenäthylamin-hydrochlorids zu erhalten, die aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert werden. Ausbeute ist 4,38 g, entsprechend 43% der Theorie. Schmp. 188-190⁰C.

Beispiel 2

5,33 g cis-2-Methyl-3-phenylaziridin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung 4,86 g Triäthylamin gegeben. Zu der erhaltenen Lösung wird außerdem eine Lösung gegeben, welche durch Lösen von 10,43 g 3,3-Diphenylpropionylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran erhalten wurde, und zwar bei 0 — 5° C. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Zum Filirat werden 1,51 g Natriumborhydrid gegeben und außerdem zum erhaltenen Gemisch tropfenweise 7,65 g Bortrifluoridätherat unter Eiskühlung gefügt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend unter Erhitzen unter Rückfluß eine weitere Stunde gerührt. Zur ausreagierten Lösung werden 100 ml Wasser gegeben, wobei gekühlt wird; die erhaltene organische Lösungsmittelschicht wird abgetrennt. Nach dem Trocknen wird die Tetrahydrofuranlösung verdampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die umgesetzte Lösung wird gereinigt, indem sie über eine Silikagelsäule geschickt und nachfolgend das Filtrat verdampft wird, um cis-1-(3,3-Diphenylpropyl)-2-melhyl-3-phenylaziridin zu erhalten. Ausbeute ist 8,1 g, entsprechend 62% der Theorie, Schmp. 72-73°C.

NMR(CDCI₁₁O)IO₁Ss(S H, d), 1,70(1 H, q), 2.1-2,6 (5 H, m), 4,1 (1 H, t),7,25(15 H₁S).

5,0 g cis-1 -(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyI-3-phenylaziridin werden in 70 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung 1,5 g Raney—Nickel gegeben. Das flüssige Gemisch wird in einen Autoklav gegeben und der Hydrierungsreaktion unterworfen bei einem Wasser-Stoffgasdruck von 20 kp/cm² und einer Temperatur von 50-60⁰C. Nach Beendigung de: Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat verdampft, um einen farblosen öligen Rückstand zu erhalten. 1,6 g einer 85 —92proz. wäßrigen Milchsäurelösung und 50 ml ι ο Äther werden zum obigen Rückstand gegeben und das Gemisch stehengelassen, so daß N-(3,3-Diphenylpropyl)-«-methylphenäthyIamin-lactat auskristallisiert. Die Kristalle werden aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute ist 5,1 g, entsprechend 81% der Theorie, Schmp. 134-136°C.

Beispiel 3

133 g gemischtes cis,trans-2-Methyl-3-phenylaziridin werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst; zu dieser Lösung werden 23,0 g 3,3-Diphenylpropionsäure gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird tropfenweise die durch Lösen von 20 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ml Tetrahydrofuran hergestellte Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die aus der Reaktionslösung auskristallisierte Harnstoffverbindung abfiltriert. Das Filtrat wird verdampft, um ein schwachgelbes öl des gemischten cis,trans-l-(3,3-Diphenyl- propionyl)-2-methyl-3-phenylaziridins zu erhaiien. Ausbeute ist 32,8 g, was 97% der Theorie entspricht. Die IR- und NMR-Werte der so erhaltenen Phenylaziridinverbindung sind mit jenen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 4

1,64 g cis-1 -(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyI-3-phenylaziridin, welches in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt worden ist, wird in 50 ml Äthanol gelöst; zu dieser Lösung werden 0,9 g einer 50proz. wäßrigen Milchsäurelösung und 0,2 g 10% Palladium —Kohle gegeben. Das flüssige Gemisch wird in eine Paal-Apparatur gegeben und der Hydrierungsreaktion unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 kg/cm² bei Raumtemperatur für 2 Stunden unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um N-(33-Diphenylpropyl)-Λ-methylphenäthylamin-lactat zu erhalten. Ausbeute 1,6 g (81% der Theorie), Schmp. 134- 136°C.

Beispiel 5

1,64 g trans-l-(3,3-Diphenyipropyl)-2-methyI-3-phenylaziridin, welches nach der gleichen Weise wie in Beispiel 2 erhalten wurde mit Ausnahme der Verwendung von trans-2-Methyl-3-pheny!aziridin, das aus 1-Norephedrin hergestellt war, anstelle des cis-2-Methyl-3-phenylaziridins, werden in 50 ml Methanol gelöst; zu dieser Lösung werden 0,7 g Raney-Nickel gefügt. Das erhaltene flüssige Gemisch wird hiernach in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 behandelt, um (+ )-N-(3,3-Diphenylpropyl)-a-methylphenäthylaminlactat zu erhalten. Ausbeute 1,57 g (75% der Theorie), Schmp. 134- 136°C, [«]'.' = + 11,0° (C=I₁MeOH).

Claims

Patentansprüche:

1. l-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyl-3-phenylaziridin.

2. Verfahren zur Herstellung von l-(3,3-Diphenylpropyl)-2-methyI-3-phenylaziridin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-phenyI-aziridin mit 3,3-Diphenylpropionsäure in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder deren Halogenid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt und die erhaltene Verbindung

l-(3,3-Diphenylpropionyl)-2-methyl-3-phenylaziridin in einem Lösungsmittel mit Alkaliborhydrid, Li-Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran bei Raumtemperatur oder Rückflußtemperatur behandelt.