DE69709938T2 - N-benzylpiperidin- und tetrahydropyridin-derivate - Google Patents
N-benzylpiperidin- und tetrahydropyridin-derivateInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft N-Benzylpiperidin-Derivate der Formel (I)
- wobei
- X für eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht, wobei R eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet;
- A und B jeweils Wasserstoff darstellen,
- sowie cis- und trans-Isomere, optisch aktive Enantiomere und Racemate davon und die Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, dass es sich bei der Verbindung nicht um (3RS, 4SR)-[1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-3-yl]-methanol handelt.
- Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Zwischenverbindungen für Paroxetin [chemisch (-)-trans-4-(4-Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-Hydrochlorid-Hemihydrat], ein Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung.
- Darüber hinaus betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei X, R, A und B wie oben definiert sind, sowie cis- und trans-Isomere, optisch aktive Enantiomere und Racemate davon und die Salze dieser Verbindungen; als auch die Verwendung dieser Substanzen, einschließlich der Verbindung (3RS, 4SR)-[1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-piperidin-3- yl]-methanol, zur Herstellung von Paroxetin der Formel (V).
- Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Umsetzung eines Tetrahydropyridinderivats der Formel (II)
- mit Formaldehyd in einem sauren Medium unter Erhalt einer racemischen Verbindung der Formel (I), wobei X für eine Hydroxylgruppe steht und A zusammen mit B eine Valenzbindung bedeutet.
- Die auf diese Weise hergestellte Verbindung wird, falls gewünscht, nach Überführung in ein Säure-Additions-Salz und/oder Aufspaltung, reduziert und im Anschluss an die Reduktion, falls gewünscht, nach Überführung in ein Säure- Additions-Salz und/oder nach Aufspaltung, wird die erhaltene cis- oder trans-, racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel (I) - wobei X für eine Hydroxylgruppe steht und A und B jeweils Wasserstoff darstellen - mit einer Verbindung der Formel (III)
- R-SO&sub2;-Y (III)
- oder der Formel (IV)
- umgesetzt, wobei R wie oben definiert ist und Y für ein Halogen steht; die auf diese Weise gebildete cis- oder trans-, racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel (I) - wobei X Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe bedeutet, wobei R wie oben definiert ist, und A und B jeweils für Wasserstoff stehen - wird übergeführt, falls gewünscht, in ein Säure-Additions-Salz und/oder aufgespalten.
- Die Verbindung der Formel (II), die als Ausgangssubstanz gemäß der Erfindung eingesetzt wird, ist bekannt und kann ähnlich denjenigen hergestellt werden, die beschrieben sind in: J. Org. Chem. 12, 894 (1947); oder in der Holländischen Patentbeschreibung Nr. 6 551 0107.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Ausgangssubstanz der Formel (II) aus N-Benzylpiperidon und 4-Fluorphenylmagnesiumbromid hergestellt, die in industriellem (großem) Maßstab ebenfalls leicht erhältlich sind.
- 4-(4-Fluorphenyl)-N-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der Formel (II) wird mit Formaldehyd in saurem Medium via die Prins-Reaktion umgewandelt, um zu einer racemischen Verbindung der Formel (I) zu führen, wobei X für eine Hydroxylgruppe steht und A und B zusammen eine Valenzbindung bedeuten.
- Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Ausgangssubstanz mit Formaldehyd in 45- bis 65%iger wässriger Schwefelsäure, die auch 1 bis 5 molare Äquivalente an Salzsäure enthält, bei einer Temperatur zwischen 70ºC und 90ºC für 1-2 Stunden umgesetzt wird und dann das Produkt in Form seines Tosylatsalzes isoliert wird. Bei der Verbindung der Formel (I), wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B zusammen eine Valenzbindung bedeuten, handelt es sich um ein N-Benzyltetrahydropyridin-Derivat, dessen Tosylatsalz in guter Ausbeute in sehr reinem Zustand in gut filtrierbarer Kristallform isoliert werden kann.
- Falls gewünscht, wird die obige racemische Verbindung der Formel (I)- wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B zusammen eine Valenzbindung bedeuten - unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, vorzugsweise Dibenzoylweinsäure, aufgespalten. Die nachfolgenden Reaktionsschritte können entweder mit den racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) fortgesetzt werden.
- Im nächsten Schritt des Verfahrens gemäß unserer Erfindung wird das Racemat oder die optisch aktive Form des N-Benzyltetrahydropyridin-Derivats - wobei X für eine Hydroxylgruppe steht und A und B zusammen eine Valenzbindung bedeuten - zu dem entsprechenden racemischen cis- oder trans- oder optisch aktiven cis- oder trans-N-Benzylpiperidin-Derivat der Formel (I), wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B jeweils für Wasserstoff stehen, reduziert. Trans- Stereoisomere werden durch Umsetzung von Lithiumaluminiumhydrid gebildet, aber cis-Stereoisomere werden durch katalytische Hydrierung erhalten. Optisch aktive Ausgangssubstanzen ergeben optisch aktive Produkte, wohingegen racemische Produkte aus racemischen Ausgangssubstanzen erhalten werden. Falls gewünscht, wird ein racemisches cis-Produkt durch Einsatz einer optisch aktiven Säure, vorteilhafterweise Dibenzoylweinsäure, aufgespalten.
- Bei Durchführung der Reduktion durch Lithiumaluminiumhydrid wird ein aprotisches Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, zusammen mit 2 bis 5 molaren Äquivalenten des Reduktionsmittels verwendet. Die racemischen bzw. optisch aktiven trans-Verbindungen der Formel (I) - wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B jeweils Wasserstoff darstellen - werden aus dem Reaktionsgemisch als Basen oder in Form eines Salzes nach Zersetzung des Reduktionsmittels isoliert.
- Bei Durchführung der Reduktion durch katalytische Hydrierung wird entweder die Basen- oder Salzform der Ausgangssubstanz mit Wasserstoff in Wasser oder in einem nicht wässrigen Medium oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln in Gegenwart eines Katalysators bzw. von Katalysatoren, der bzw. die üblicherweise zur Sättigung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen verwendet wird bzw. werden, behandelt. Die Sättigung der Doppelbindung ist bei Verwendung von z. B. Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck nahezu selektiv. Jedoch findet bei Einsatz einer höheren Temperatur, von Druck und einer größeren Menge an Katalysator eine teilweise Entbenzylierung ebenfalls statt. Wenn eine Entbenzylierung stattfindet, kann eine quantitative Re- Benzylierung durch eine einfache Reaktion durchgeführt werden. Die erhaltenen racemischen bzw. optisch aktiven cis-Verbindungen der Formel (I) - wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B jeweils für Wasserstoff stehen - werden aus dem Reaktionsgemisch in Form einer Base oder eines Salzes, vorzugsweise als Dibenzoyltartrat nach Entfernung des Katalysators durch Filtration erhalten. Eine optisch aktive Ausgangsverbindung führt zu einem optisch aktiven Produkt, wohingegen ein racemisches Produkt aus einer racemischen Ausgangsverbindung erhalten wird, die z. B. unter Verwendung von Dibenzoylweinsäure aufgespalten wird, um zu dem anvisierten (+)-cis-Enantiomer zu führen. Die racemischen bzw. optisch aktiven cis-Verbindungen der Formel (I) - wobei X, A und B wie oben definiert sind - sind in der Literatur nicht bekannt.
- Die racemischen cis- oder trans- und optisch aktiven cis- oder trans-Verbindungen der Formel (I) - wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B jeweils für Wasserstoff stehen - werden noch nützlicher für eine Teilnahme an nachfolgenden (anderen) Kondensationsreaktionen gemacht, indem die obigen Hydroxymethylverbindungen in racemische cis- oder trans- bzw. optisch aktive cis- oder trans-Verbindungen der Formel (I) - wobei X für ein Halogen oder eine R-SO&sub3;- Gruppe steht, wobei R eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenylgruppe bedeutet und A und B jeweils Wasserstoff darstellen, übergeführt werden. Diese letzteren Verbindungen der Formel (I) enthalten eine leicht abspaltbare Abgangsgruppe und sind daher besonders nützlich zur Herstellung von Verbindungen vom Phenolethertyp. Es wurde gefunden, dass Verbindungen dieses Typs in einem inerten (indifferenten) Lösungsmittel (wie einem Chlorkohlenwasserstoff) bei Raumtemperatur in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels sehr schnell und quantitativ mit Verbindungen der Formel (III) - wobei Y ein Halogen bedeutet, R wie oben definiert ist - beispielsweise Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder mit einer Verbindung der Formel (IV), wobei Y wie oben definiert ist, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), wobei X, R, Y, A und B wie oben definiert sind, umgewandelt werden können. Diese Verbindungen sind in ähnlicher Weise in der Literatur nicht bekannt.
- Die Konfiguration der Verbindungen der Formel (I) - wobei X eine Hydroxylgruppe bedeutet und A und B jeweils für Wasserstoff stehen - verändert sich bei ihrer Reaktion mit den Reagenzien (Reaktanden) der Formel (III) oder (IV) nicht: das heißt, cis-Verbindungen werden aus cis-Substanzen erhalten, wohingegen trans-Substanzen zu trans-Verbindungen führen.
- Nach oder ohne Isolierung können diese unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen sehr vorteilhaft zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4- methylendioxyphenoxymethyl)piperidin- [abgekürzt: N-Benzylparoxetin]- Verbindungen eingesetzt (verwendet) werden. Paroxetin kann durch katalytische Entbenzylierung von N-Benzylparoxetin oder seines Säure-Additions-Salzes synthetisiert werden; nach Aufspaltung der erhaltenen Verbindung oder seines Salzes wird die Base aus dem gebildeten, optisch aktiven Salz freigesetzt, oder die Base wird direkt in ein Hydrochlorid-Hemihydrat umgewandelt.
- Die obigen Verfahren sind zur Herstellung von Paroxetin in großem/industriellem Maßstab auf einfache Weise sehr nützlich.
- Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Verfahrens zu ihrer Herstellung sowie der Herstellung von Paroxetin-Base und deren Salzen.
- Nach Einwiegen von 80 g (0,28 Mol) 1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin und 69,0 g (0,364 Mol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu 400 ml Chlorbenzol unter Rühren wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, während als Kristallwasser eingeführtes Wasser und das während der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert werden. Nach Beendigung der Reaktion werden zusätzlich 100 ml Chlorbenzol unter atmosphärischem Druck abdestilliert. Nach Abkühlen des erhaltenen Gemisches auf 0ºC wird das ausgefällte Titelprodukt abfiltriert, zweimal mit jeweils 10 ml kaltem Aceton gewaschen und an der Luft unter Erhalt einer Ausbeute von 90,5 g (73%), Smp.: 180-182ºC, getrocknet.
- Nach portionsweiser Zugabe von 140 ml konzentrierter Schwefelsäure zu 160 ml Wasser unter Rühren und Abkühlen werden 40 ml konzentrierte Salzsäure; 88 g (0,2 Mol) 1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridintosylat und 8 g (0,267 Mol) Paraformaldehyd bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für eine Stunde bei 80ºC gerührt, 300 ml Toluol und anschließend 300 ml Wasser werden hinzugefügt. Schließlich wird das Gemisch durch Zugabe einer Lösung von 240 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser bei einer Temperatur von nicht mehr als 40ºC unter Kühlen alkalisch gemacht. Nach Auftrennen des Gemisches bei 30ºC wird die wässrige Schicht mit 50 ml Toluol extrahiert. Die kombinierte Toluollösung wird nacheinander mit 3,2 ml konzentrierter Salzsäure, verdünnt mit 200 ml Wasser, und dann mit einer Lösung von 1 ml konzentrierter Salzsäure in 100 ml Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wird das Filtrat unter reduziertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Bei dem Eindampfungsrückstand handelt es sich um ein hellgelbes dickes Öl, das in 100 ml Aceton gelöst wird und 30 g p- Toluolsulfonsäure-Monohydrat werden hinzugefügt. Der kristalline Niederschlag wird für eine Stunde bei 10ºC gerührt, dann filtriert, zweimal mit jeweils 10 ml Aceton gewaschen und unter Erhalt von 56 g (59,7%) der Titelverbindung, Smp.: 170-172ºC, getrocknet.
- Zu einer Lösung von 44,7 g (0,15 Mol) (±)-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3- hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 70 ml Aceton werden 56,4 g (-)-L- Dibenzoylweinsäure-Monohydrat, gelöst in 180 ml Aceton, bei Raumtemperatur zugegeben, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das ausgefällte (-)-L-Dibenzoyltartrat der Titelverbindung wird bei 10ºC filtriert, zweimal mit jeweils 20 ml kaltem Aceton gewaschen und an Luft unter Erhalt von 42 g (85,6%) des Produktes, Smp.: 126-128ºC; [α]D²&sup0; 93,5º (c = 2, Methanol) getrocknet.
- Nach Suspendieren des auf diese Weise erhaltenen Salzes in 200 ml Wasser werden 200 ml Methylenchlorid (Dichlormethan) zugefügt und das Gemisch wird unter Rühren durch Zugabe einer Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser alkalisch gemacht. Nach Auftrennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach der Filtration wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, unter Erhalt von 18,5 g (97%) der Titelverbindung, Smp.: 67-68,5ºC (nach Umkristallisation aus Diisopropylether), [α]D²&sup0; -73,1º (c = 1, Chloroform).
- Eine Lösung, enthaltend 5,64 g (+)-D-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat in 20 ml Aceton, wird zu 4,47 g (0,015 Mol) (±)-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin bei Raumtemperatur hinzugefügt. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt.
- Das ausgefällte (+)-D-Dibenzoyltartratsalz der Titelverbindung wird bei 10ºC filtriert, zweimal mit jeweils 2 ml kaltem Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 4,2 g (83,2%) des Produktes, Smp.: 128-131ºC; [α]D²&sup0; +93,2º (c = 2, Methanol).
- Nach Suspendieren des auf diese Weise erhaltenen Salzes in 25 ml Wasser und Zugeben von 35 ml Dichlormethan wird das Gemisch mit einer Lösung, enthaltend 0,6 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser, alkalisch gemacht. Nach Auftrennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel wird filtriert und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, unter Erhalt von 1,79 g (97%) der Titelverbindung, Smp.: 68-68,5ºC; [α]D²&sup0; +74,2º (c = 1, Chloroform).
- 5 g (0,13 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden bei 0ºC in 150 ml absolutiertem peroxidfreiem Tetrahydrofuran unter Inertatmosphäre in einer trockenen Apparatur unter Ausschluss jeder Feuchtigkeit suspendiert. Eine Lösung, enthaltend 36 g (0,12 Mol) (±)-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 150 ml absolutiertem peroxidfreiem Tetrahydrofuran, wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren bei einer Temperatur von nicht mehr als 20ºC wgefügt. Daraufhin wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Reaktion werden 10 ml Wasser dem Gemisch unter Kühlen bei einer Temperatur von höchstens 20ºC zugetropft. Nach einstündigem Rühren werden 10 g Celit zugefügt, filtriert und die auf dem Filter verbleibende Substanz wird in zwei Portionen mit insgesamt 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck, bis es lösungsmittelfrei ist, wird der Rückstand in 200 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit jeweils 50 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird aus 30 ml Cyclohexan umkristallisiert unter Erhalt von 27,8 g (77%) der Titelverbindung, Smp.: 83-84ºC. Das p-Toluolsulfonsäuresalz des Produkts kann aus Aceton umkristallisiert werden, Smp.: 148-150ºC.
- Zu einer Suspension, enthaltend 0,8 g (0,021 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutiertem peroxidifeiem Tetrahydrofuran, wird bei 0ºC in einer trockenen Apparatur unter Inertumgebung unter Feuchtigkeitsausschluss eine Lösung, enthaltend 5 g (0,0168 Mol) (+)-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin in 30 ml absolutiertem peroxidfreiem Tetrahydrofuran, portionsweise unter Kühlen und Rühren bei einer Temperatur von höchstens 20ºC zugefügt. Dann wird das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Reaktion werden 1,5 ml Wasser dem Gemisch zugefügt und nach einstündigem Rühren und Zugabe von 2 g Celit wird es filtriert und die auf dem Filter verbleibende Substanz wird zweimal mit jeweils 15 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck, bis es lösungsmittelfrei ist, wird der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit jeweils 10 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist.
- Der Eindampfungsrückstand stellt das Titelprodukt mit einem Gewicht von 5 g (94,5%) dar, das von allein kristallin wird. Nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol schmilzt das Hydrochlorid der Verbindung bei 63-65ºC; [α]D²&sup0; -10,3º (c = 1, Methanol).
- Zu einer Suspension, enthaltend 46,85 g (0,1 Mol) (±)-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridintosylat in 200 ml Dichlormethan, wird eine Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zugefügt und das Gemisch wird gerührt, bis homogene Phasen erreicht sind. Nach Abtrennung der organischen Phase von der wässrigen Schicht und Extrahieren der wässrigen Schicht mit 50 ml Dichlormethan wird die kombinierte organische Lösung auf einem Trocknungsmittel getrocknet und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, der Eindampfungsrückstand wird in 120 ml Ethanol gelöst und in Gegenwart von 1,5 g eines 10%-Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysators bei 30ºC unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach Sättigung wird der verwendete Katalysator filtriert und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Rückstand wird mit Diisopropylether behandelt und filtriert unter Erhalt von 20,0 g (67,0%) der Titelverbindung, Smp.: 89-91ºC.
- Eine Lösung, enthaltend 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser, wird zu einer Suspension von 46,85 g (0,1 Mol) (±)-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)- 3-hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridintosylat in 200 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch wird gerührt, bis sich homogene Phasen ausgebildet haben. Nach Abtrennung der organischen Phase von der wässrigen Schicht und Extrahieren der wässrigen Schicht mit 50 ml Dichlormethan wird die kombinierte organische Phase über einem Trocknungsmittel getrocknet und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in einem Gemisch gelöst, das 120 ml Wasser, 12 ml Eisessig und 6 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und bei 45ºC in einem druckdichten Autoklaven in Gegenwart von 1,5 g eines 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nach der Sättigung wird der Katalysator bei Raumtemperatur abfiltriert. Nach Zugabe von 80 ml Dichlormethan zum Filtrat wird der pH-Wert auf 9 durch Zugabe von 40%- iger Natriumhydroxidlösung eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der kombinierten organischen Lösung über einem Trocknungsmittel und Eindampfen des Filtrats, bis es lösungsmittelfrei ist, wird der Eindampfungsrückstand mit Düsopropylether behandelt und filtriert unter Erhalt von 21,8 g (73%) des Titelprodukts, Smp.: 89-91ºC.
- Nach Suspendieren von 65,5 g (0,1 Mol) (-)-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3- hydroxymethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-L-dibenzoyltartrat in einem Gemisch von 200 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser werden 30 ml konzentrierte wässrige Ammoniaklösung unter Rühren zugegeben, um homogene Phasen bei einem pH-Wert von 9 zu erreichen. Die Phasen werden aufgetrennt, die wässrige Schicht wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert, dann wird die kombinierte organische Phase über einem Trocknungsmittel getrocknet und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in einem Gemisch, das 120 ml Wasser, 12 ml Eisessig und 6 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst und bei 45ºC in Gegenwart von 1,5 g eines 10% Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysators hydriert. Nach Sättigung wird der verwendete Katalysator bei Raumtemperatur filtriert. Nachdem 80 ml Dichlormethan zum Filtrat zugegeben und durch Zugabe von 40%-iger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht worden ist, wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird über einem Trocknungsmittel getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und eine Lösung, enthaltend 36,9 g (0,098 Mol) (-)- L-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat in 150 ml Aceton wird hinzugefügt. Die ausgefällten Kristalle werden bei 5ºC filtriert.
- Das abfiltrierte Produkt stellt das (-)-L-Dibenzoyltartrat der Titelverbindung mit einem Gewicht von 51,2 g (78%) dar, Smp.: 118-119ºC; [α]D²&sup0; -29,5º (c = 1, Methanol).
- Die Titelverbindung wird durch Freisetzen der Base aus dem erhaltenen Salz hergestellt. Nach Suspendieren des Salzes in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan wird der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniaklösung unter Rühren eingestellt. Nach Auftrennung wird die wässrige Schicht mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der kombinierten organischen Phase über einem Trocknungsmittel und Filtrieren wird das Filtrat eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, unter Erhalt von 22,6 g der Titelverbindung (die Ausbeute bei der Freisetzung der Base beträgt 97%), Smp.: 65-66ºC; [α]D²&sup0; +54,1º (c = 1, Chloroform).
- Eine Lösung, enthaltend 37,6 g (0,1 Mol) (-)-L-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat in 150 ml Aceton, wird bei Raumtemperatur einer Lösung zugegeben, die 29,8 g (0,1 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin in 100 ml Aceton enthält. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt, dann wird das kristalline Titelprodukt bei 5ºC filtriert unter Erhalt einer Ausbeute von 29,55 g (90%), Smp.: 118-119ºC; [α]D²&sup0; -29,6º (c = 1, Methanol).
- Zu einer Lösung, enthaltend 14,9 g (0,05 Mol) (±)-cis-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-hydroxymethylpyridin in 75 ml Dichlormethan, werden 5,8 g (0,0574 Mol) Triethylamin bei Raumtemperatur zugegeben, dann werden 6,6 g (0,0576 Mol) Methansulfonylchlorid während 10 bis 15 Minuten zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei der obigen Temperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden 40 ml Wasser dem Gemisch zugefügt und der pH-Wert wird mittels 10%-iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Nach Auftrennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der kombinierten organischen Phase mit 20 ml Wasser und Trocknen über einem Trocknungsmittel wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, unter Erhalt von 18,3 g (97%) der Titelverbindung; Smp.: 49-51ºC.
- Man folgt dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, außer dass 14,9 g (0,05 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin anstelle von 14,9 g (0,05 Mol) (±)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin eingewogen werden.
- Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 18,3 g (97%) in Form eines hellgelben dicken Öls erhalten; [α]D²&sup0; +70,8º (c = 1, Chloroform). Das daraus in Aceton hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 128-130,5ºC; [α]D²&sup0; +46º (c = 1, Methanol).
- Man folgt dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, außer dass 14,9 g (0,05 Mol) (±)-traris-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin anstelle von 14,9 g (0,05 Mol) (±)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin eingewogen werden.
- Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 18,3 g (97%) in Form eines hellgelben dicken Öls erhalten. Das daraus in Aceton hergestellte Fumaratsalz schmilzt bei 161-163ºC.
- Man folgt dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, außer dass 14,9 g (0,05 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin anstelle von 14,9 g (0,05 Mol) (±)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin eingewogen werden.
- Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 18,1 g (96%) in Form eines hellgelben dicken Öls erhalten. Das daraus in Aceton hergestellte Fumaratsalz schmilzt bei 153-155ºC, [α]D²&sup0; -7,9º (c = 1, Methanol).
- Zu einer Lösung, enthaltend 3,73 g (0,0125 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin in 20 ml Dichlormethan, werden 1,45 g (0,0144 Mol) Triethylamin, dann 2,5 g (0,0144 Mol) Benzolsulfonylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend wird bei der gleichen Temperatur für 5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden 10 ml Wasser zu dem Gemisch zugefügt und es wird durch Zugabe von 10%-iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht. Nach Auftrennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird mit 10 ml Wasser gewaschen, über einem Trocknungsmittel getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
- Der kristalline Niederschlag wird bei 0ºC filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 4,95 g (90%) der Titelverbindung, Smp.: 93-95ºC, [α]D²&sup0; +85,1º (c = 1, Chloroform).
- Man folgt dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren, außer dass 2,75 g (0,0144 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid anstelle von 2,5 g (0,0144 Mol) Benzolsulfonylchlorid verwendet werden. Das Titelprodukt wird in einer Ausbeute von 5,2 g (92%) erhalten, Smp.: 74-76ºC; [α]D²&sup0; +95,9º (c = 1, Chloroform).
- Zu einer Lösung enthaltend 3,73 g (0,0125 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-hydroxymethylpiperidin in 20 ml Dichlorethan werden 0,5 ml Dimethylformamid und dann bei 50 bis 55ºC 2,3 g (0,019 Mol) Thionylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend werden 10 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wird durch Zugabe von 10%-iger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Nach Auftrennung wird die wässrige Schicht mit 10 ml Dichlorethan extrahiert, die kombinierte organische Lösung wird mit 10 ml Wasser gewaschen und über einem Trocknungsmittel getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist.
- Der Eindampfungsrückstand stellt die Titelverbindung dar, die von alleine kristallin wird. Die Ausbeute beträgt 3,76 g (94%), Smp.: 56-59ºC; [α]D²&sup0; +83,6º (c = 1, Chloroform).
- Nach Suspendieren von 7,5 g (0,02 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin in einem Gemisch von 20 ml Toluol und 20 ml Isopropanol werden 4,13 g (0,03 Mol) Sesamol und 3 ml 50%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Stickstoffgas und kräftigem Rühren unter Rückfluss gekocht.
- Nach Beendigung der Reaktion und Zugabe von 20 ml Toluol und 80 ml Wasser zu dem Gemisch wird es bei Raumtemperatur aufgetrennt, die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 40 ml Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren des Trocknungsmittels wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 25 ml Isopropanol gelöst und durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
- Der kristalline Niederschlag wird bei 0ºC filtriert, zweimal mit jeweils 2 ml kaltem Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,2 g (68%) der Titelverbindung, Smp.: 237-239ºC, [α]D²&sup0; -38,1º (c = 1, Methanol).
- Eine Suspension, enthaltend 9,1 g (0,02 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-Hydrochlorid in einem Gemisch von 150 ml Isopropanol und 3 ml destilliertem Wasser, wird in einem Autoklaven in Gegenwart von 0,3 g eines 10% Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators bei 30 bis 40ºC unter einem Druck von 5 · 10&sup4;-10&sup5; Pa für 2 bis 3 Stunden hydriert. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator bei einer Temperatur zwischen 30ºC und 35ºC filtriert. Das Volumen des Filtrats wird durch Destillation auf 35 ml reduziert und die Lösung wird bei 0ºC kristallisiert. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, zweimal mit jeweils 2 ml kaltem Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet unter Erhalt von 6,55 g (89,5%) der Titelverbindung, Smp.: 136- 138ºC, [α]D²&sup0; -86,5º (c = 1, Methanol).
- Der Wassergehalt des Produkts beträgt 2,44% (gemessen nach der Karl Fischer-Methode). Beispiel 19 Herstellung von (±)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-Hydrochlorid (VI.HCl)
- Zu einer Suspension von 7,54 g (0,02 Mol) (±)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)- 3-mesyloxymethylpiperidin (vgl. Beispiel 13) in einem Gemisch von 20 ml Toluol und 20 ml Isopropanol werden 4,13 g (0,03 Mol) Sesamol und 3 ml 50%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren 15 Stunden unter Rückfluss gekocht.
- Nach Stattfinden der Reaktion wird das Gemisch mit 20 ml Toluol und 80 ml Wasser verdünnt und bei Raumtemperatur aufgetrennt. Die organische Schicht wird zweimal mit jeweils 40 ml Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 25 ml Isopropanol gelöst und durch konzentrierte Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
- Das ausgefällte kristalline Produkt wird bei 0ºC filtriert, zweimal mit jeweils 2 ml kaltem Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,2 g (68%) der Titelverbindung, Smp.: 249-251ºC.
- Zu einer Lösung enthaltend 7,54 g (0,02 Mol) (±)-trans-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin in 40 ml Toluol werden eine Lösung von 2,8 g (0,07 Mol) Natriumhydroxid in 4,2 ml Wasser, 0,3 g Tricaprylmethylammoniumchlorid und 3,0 g (0,022 Mol) Sesamol hinzugefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Stickstoff unter kräftigem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach Stattfinden der Reaktion wird das Gemisch mit 30 ml Wasser verdünnt, bei Raumtemperatur aufgetrennt und die Toluolphase wird 5 mal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Zugabe von 20 ml Isopropanol zur Lösung wird der pH-Wert durch konzentrierte Salzsäure auf 2 eingestellt.
- Das ausgefällte Produkt wird bei 0ºC filtriert, mit Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,65 g (73%) der Titelverbindung, Smp.: 249-251ºC. Beispiel 21 Herstellung von (-)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-Hydrochlorid (VIa.HCl)
- Man folgt dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, außer dass 7,54 g (0,02 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin anstelle von 7,54 g (0,02 Mol) (±)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin eingewogen werden.
- Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 6,2 g (68%) erhalten, Smp.: 237- 239ºC, [α]D²&sup0; -38,1º (c = 1, Methanol).
- Eine Lösung, enthaltend 8,4 g (0,02 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3- (3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin in 120 ml Ethanol, wird in einem Autoklaven in Gegenwart von 0,6 g eines 10% Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysators bei 30 bis 40ºC unter einem Druck von 2 · 10&sup5; Pa für 2 bis 3 Stunden hydriert. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator unter Stickstoffgas filtriert und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, unter Erhalt von 6,5 g Paroxetin-Base als Eindampfungsrückstand in Form eines farblosen Öls. Das Produkt wird in 80 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von 2 ml Eisessig wird es bis zur Auflösung gerührt. Dann wird eine Lösung von 2 g Ammoniumchlorid in 10 ml Wasser dem Gemisch zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren wird das ausgefällte kristalline Titelprodukt bei 10ºC filtriert, zweimal mit jeweils 10 ml kaltem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,5 g (89%) der Titelverbindung, Smp.: 136-138ºC; [α]D²&sup0; -86,6º (c = 1, Methanol).
- Der Wassergehalt des Produkts beträgt 2,46% (gemessen nach der Karl Fischer- Methode).
- Eine Suspension, enthaltend 9,1 g (0,02 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-Hydrochlorid in einem Gemisch von 150 ml Isopropanol und 3 ml destilliertem Wasser, wird in einem Autoklaven in Gegenwart von 0,3 g eines 10% Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysators bei 30 bis 40ºC unter einem Druck von 5 · 10&sup4;-10&sup5; Pa für 2 bis 3 Stunden hydriert. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator bei einer Temperatur von 30 bis 35ºC filtriert. Das Filtrat wird durch Destillation auf 35 ml aufkonzentriert und die Lösung wird bei 0ºC kristallisiert.
- Das ausgefällte Produkt wird filtriert, zweimal mit jeweils 2 ml kaltem Isopropanol gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,55 g (89,5%) der Titelverbindung, Smp.: 136-138ºC; [α]D²&sup0; -86,5º (c = 1, Methanol).
- Der Wassergehalt des Produkts beträgt 2,44% (gemessen nach der Karl Fischer- Methode).
- Eine Suspension, enthaltend 9,1 g (0,02 Mol) (±)-trans-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-Hydrochlorid in einem Gemisch von 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser, wird durch Zugabe konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Nach Auftrennung der Phasen wird die wässrige Schicht mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtrieren des Trocknungsmittels wird die Lösung eingedampft, bis sie lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 120 ml Ethanol gelöst und in einem Autoklaven in Gegenwart von 0,8 g eines 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators bei 40ºC unter einem Druck von 5 · 10&sup5; Pa für 2 bis 3 Stunden hydriert. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator filtriert und das Filtrat wird eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand (der 6,6 g wiegt) wird in 80 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 3 g (0,02 Mol) (+)-L-Weinsäure in 20 ml Methanol wird bei Raumtemperatur hinzugefügt und das Gemisch wird für 5 Stunden gerührt. Das ausgefällte kristalline Produkt wird filtriert unter Erhalt von 3,2 g (66%) (-)-trans-4-(4- Fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin-(+)-L-tartrat, Smp.: 178-180ºC; [α]D²&sup0; -50,5º (c = 1, Dimethylformamid).
- Das obige Salz wird bei 40ºC mit einer Lösung von 1,1 g Ammoniumchlorid in 25 ml Wasser für 2 Stunden gerührt, dann wird der kristalline Niederschlag bei 10ºC filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet unter Erhalt von 2,1 g (85%) der Titelverbindung, Smp.: 136-138ºC; [α]D²&sup0; -86,4º (c = 1, Methanol).
- Der Wassergehalt des Produkts beträgt 2,45% (gemessen nach der Karl Fischer- Methode).
- Zu einer Lösung, enthaltend 7,54 g (0,02 Mol) (±)-cis-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin in 120 ml Xylol, werden 3 g (0,022 Mol) Sesamol und 5,5 g (0,04 Mol) fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch wird unter Stickstoffgas unter kräftigem Rühren für 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stattfinden der Reaktion werden 50 ml Wasser dem Gemisch zugegeben. Nach Auftrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, über einem Trocknungsmittel getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 35 ml Isopropanol gelöst und durch wässrige konzentrierte Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
- Das ausgefällte Produkt wird bei 0ºC filtriert, mit Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,2 g (68%) der Titelverbindung, Smp.: 249-251ºC.
- Zu einer Lösung von 7,54 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3- mesyloxymethylpiperidin in 120 ml Methylisobutylketon werden 3 g (0,022 Mol) Sesamol, 5,5 g (0,04 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch wird unter Stickstoffgas für 3,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stattfinden der Reaktion werden 50 ml Wasser dem Gemisch zugefügt, nach Auftrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, über einem Trocknungsmittel getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 35 ml Isopropanol gelöst und durch wässrige konzentrierte Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
- Das ausgefällte Produkt wird bei 0ºC filtriert, mit Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 6,3 g (69%) der Titelverbindung, Smp.: 236-238ºC; [α]D²&sup0; -37,9º (c = 1, Methanol).
- Zu einer Lösung, enthaltend 7,54 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4- fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin in 120 ml tertiärem Butanol, werden 3 g (0,022 Mol) Sesamol und 3,35 g (0,03 Mol) Kalium-tertiär-Butoxid hinzugefügt und das Gemisch wird für 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch eingedampft und 100 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser werden dem Rückstand hinzugefügt. Nach Auftrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, über einem Trocknungsmittel getrocknet und nach Filtration wird das Filtrat eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird aus 25 ml Isopropanol umkristallisiert. Das ausgefällte Produkt wird bei 0ºC filtriert unter Erhalt von 5,37 g (64%) der Titelverbindung, Smp.: 98-100ºC; [α]D²&sup0; -37,1º (c = 1, Chloroform).
- Zu einer Lösung von 7,54 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3- mesyloxymethylpiperidin in 30 ml Xylol und 15 ml sek-Butanol werden 3 g (0,022 Mol) Sesamol und eine Lösung von 3,6 g (0,09 Mol) Natriumhydroxid in 5,5 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch wird für 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Stattfinden der Reaktion werden dem Gemisch 30 ml Wasser zugefügt. Nach Auftrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, über einem Trocknungsmittel getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der eingedampfte Rückstand wird in 35 ml Isopropanol gelöst und durch konzentrierte wässrige Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
- Das ausgefällte Produkt wird bei 0ºC filtriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet unter Erhalt von 7,13 g (78%) der Titelverbindung, Smp.: 236- 238ºC; [α]D²&sup0; -38,0º (c = 1, Methanol).
- Nach Suspendieren von 8,4 g (0,02 Mol) (-)-trans-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3- (3,4-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin in 100 ml destilliertem Wasser in einem Autoklaven werden 2 ml Eisessig und 0,6 g eines 10% Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysators hinzugefügt und bei 30 bis 40ºC unter einem Druck von 2 · 10&sup5; Pa wird hydriert. Nach Aufnahme des Wasserstoffs wird der Katalysator unter Stickstoffgas filtriert, eine Lösung von 2 g Natriumchlorid in 10 ml Wasser wird hinzugefügt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt.
- Das ausgefällte Produkt wird bei 10ºC filtriert, zweimal mit jeweils 5 ml kaltem destilliertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 5,85 g (80%) der Titelverbindung, Smp.: 136-138ºC; [α]D²&sup0; -86,5º (c = 1, Methanol).
- Der Wassergehalt des Produkts beträgt 2,48% (gemessen nach der Karl Fischer- Methode).
- Man folgt dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren, außer dass 8,78 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-benzyloxymethylpiperidin anstelle von 7,54 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin eingewogen werden.
- Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 6,4 g erhalten (70%), Smp.: 236- 238ºC; [α]D²&sup0; -38,1º (c = 1, Methanol).
- Man folgt dem in Beispiel 28 beschriebenen Verfahren, außer dass 9,06 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-tosyloxymethylpiperidin anstelle von 7,54 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-3-mesyloxymethylpiperidin eingewogen werden.
- Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 6,2 g (68%) erhalten, Smp.: 236- 238ºC; [α]D²&sup0; -38,0º (c = 1, Methanol).
- Zu einer Lösung, enthaltend 6,3 g (0,02 Mol) (+)-cis-1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)- 3-chlormethylpiperidin in 100 ml Isopropanol, werden 3 g (0,022 Mol) Sesamol und 3,35 g (0,03 Mol) Kalium-tertiär-Butoxid hinzugefügt und das Gemisch wird bei 120ºC unter einem Druck von 4 · 10&sup5; Pa für 12 Stunden gerührt. Nach Stattfinden der Reaktion wird das Gemisch eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist, und der Rückstand wird mit 100 ml Dichlormethan und 500 ml Wasser vermischt. Nach Auftrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, und über einem Trocknungsmittel getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat eingedampft, bis es lösungsmittelfrei ist. Der Eindampfungsrückstand wird in 35 ml Isopropanol gelöst und durch Zugabe konzentrierter wässriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
- Das ausgefällte Produkt wird bei 0ºC filtriert, mit Aceton gewaschen und an Luft getrocknet unter Erhalt von 3,37 g (37%) der Titelverbindung, Smp.: 236-238ºC; [α]D²&sup0; -36,9º (c = 1, Methanol).
Claims (13)
1. Verbindungen der Formel (I)
wobei
X für eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht,
wobei R eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet;
A und B jeweils Wasserstoff darstellen,
sowie cis- und trans-Isomere, optisch aktive Enantiomere und Racemate
davon und die Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, dass es sich bei
der Verbindung nicht um (3RS, 4SR)-[1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-
piperidin-3-yl]-methanol handelt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
wobei
X für eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht,
wobei R eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet;
A und B jeweils Wasserstoff darstellen,
sowie cis- und trans-Isomere, optisch aktive Enantiomere und Racemate
davon und die Salze dieser Verbindungen, mit der Maßgabe, dass es sich bei
der Verbindung nicht um (3RS, 4SR)-[1-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-
piperidin-3-yl]-methanol handelt, wobei das Verfahren umfasst:
das Umsetzen der Verbindung der Formel (II)
mit Formaldehyd in einem sauren Medium, dann, falls gewünscht nach
Überführung in ein Säure-Additions-Salz und/oder Aufspaltung, dann, falls
gewünscht, das Reduzieren der erhaltenen Verbindung der Formel (I) -
wobei X für eine Hydroxylgruppe steht, A und B zusammen eine
Valenzbindung bedeuten - falls gewünscht, Überführen in ein Säure-Additions-Salz
und/oder Aufspaltung,
das Umsetzen der erhaltenen cis- und trans-, racemischen oder optisch
aktiven Verbindung der Formel (I) - wobei X für eine Hydroxylgruppe steht, A
und B jeweils Wasserstoff darstellen -
mit einer Verbindung der Formel (III)
R-SO&sub2;-Y (III)
oder (IV)
wobei R wie oben definiert ist und Y ein Halogen bedeutet, dann, falls
gewünscht, Überführen in ein Säure-Additions-Salz und/oder Aufspalten der
erhaltenen cis- oder trans-, racemischen oder optisch aktiven Verbindung
der Formel (I) - wobei X für ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht,
wobei R eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet, und A
und B jeweils Wasserstoff darstellen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, das das Durchführen der Reduktion durch
katalytische Hydrierung umfasst.
4. Verfahren nach Anspruch 2, das das Durchführen der Reduktion durch
Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels umfasst.
5. Verwendung der Verbindungen der Formel (I) - wobei X für ein Halogen
oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht, wobei R eine Methyl-, Phenyl- oder
Methylphenyl-Gruppe bedeutet; wobei A und B jeweils Wasserstoff darstellen
- zur Herstellung von Paroxetin der Formel (V)
sowie deren Salze und Hydrate davon, welche umfasst:
a) Umsetzen einer cis-, racemischen oder optisch, aktiven Verbindung
der Formel (VII)
- wobei X für ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht, wobei R
eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet - mit
Sesamol; katalytisches Entbenzylieren der erhaltenen trans-Verbindung der
Formel (VI)
- die racemisch oder optisch aktiv sein kann - oder eines Säure-
Additions-Salzes davon; Isolieren der erhaltenen Verbindung der
Formel (V) oder Salzen davon oder Hydraten der Salze; ggf.
Aufspalten der racemischen Verbindung der Formel (V); falls gewünscht,
Freisetzen der Base aus dem erhaltenen optisch aktiven Salz oder
dessen Überführung in ein Hydrochlorid-Hemihydrat;
oder
b) katalytisches Entbenzylieren einer trans-Verbindung der Formel (VI)
- die racemisch oder optisch aktiv sein kann - oder eines Säure-
Additions-Salzes davon; Isolieren der erhaltenen Verbindung der
Formel (V) oder Salzen davon oder Hydraten der Salze; ggf.
Aufspalten der racemischen Verbindung der Formel (V); falls gewünscht,
Freisetzen der Base aus dem erhaltenen optisch aktiven Salz oder
dessen Überführung in ein Hydrochlorid-Hemihydrat.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-
Hemihydrat, das das katalytische Entbenzylieren des Hydrochlorids der
trans-Verbindung der Formel (VI) und Isolieren des Hydrochlorid-
Hemihydrats des gebildeten Paroxetins der Formel (V) umfasst.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid-
Hemihydrat, das das katalytische Entbenzylieren eines von dem
Hydrochlorid verschiedenen Salzes, vorzugsweise eines Acetats der trans-Verbindung
der Formel (VI); und Behandeln der Lösung, die das auf diese Weise
gebildete Paroxetin-Salz der Formel (V) enthält, mit einem Salz, das
Chloridionen als wasserlösliches Anion enthält, vorzugsweise mit Natriumchlorid
oder Ammoniumchlorid; und Isolieren des erhaltenen Paroxetin-
Hydrochlorid-Hemihydrats umfasst.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 7 zur Herstellung von Paroxetin-
Hydrochlorid-Hemihydrat, das das Überführen des Tartrats von Paroxetin
der Formel (V) in Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat umfasst.
9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von Paroxetin und den Salzen
davon sowie den Hydraten davon, das das Durchführen der Umsetzung der
cis-, racemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel (VII) -
wobei X für ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht, wobei R eine Methyl-,
Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet - mit Sesamol in einem organischen
Lösungsmittel oder in einem Wasser enthaltenden organischen
Lösungsmittel umfasst.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 9, das das Durchführen der
Umsetzung der cis-, racemischen oder optisch aktiven Verbindung der Formel
(VII) - wobei X für ein Halogen oder eine R-SO&sub3;-Gruppe steht, wobei R
eine Methyl-, Phenyl- oder Methylphenyl-Gruppe bedeutet - mit Sesamol in
Gegenwart einer starken Base umfasst.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 6 und 7, das die Verwendung eines
Edelmetallkatalysators, der auf einen Träger aufgebracht ist, vorzugsweise
Palladium-auf-Kohlenstoff (Palladium-auf-künstlicher Kohle) als
Katalysator bei der katalytischen Entbenzylierung der trans-Verbindung der
Formel (VI), die racemisch oder optisch aktiv sein kann, umfasst.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 7, das das Durchführen der
Aufspaltung einer racemischen Verbindung der Formel (V) mit (+)-L-
Weinsäure in einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanol oder in einer wässrigen Lösung davon
umfasst.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 5, 9 und 10, das die Verwendung von
Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten oder Alkalimetallalkoxiden
als starken Basen umfasst.
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