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Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen, nämlich von 1,2,3,4,4a,5,6,10-Octahydrophenanthridin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Acyl, l\ Alkyl, 1) und R4 Wasserstoff, Methoxy oder zusammen Methylendioxy bedeuten, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
In obiger Formel bedeuten die Alkyl- und Alkenylreste beispielsweise niedrige Alkyl-und Alkenylreste mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Hexyl oder Allyl, α-Methyl-allyl, ss,ss-Dimethyl-allyl usw. Acyl bedeutet einen Säurerest, der von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure abgeleitet ist. Acyl kann somit Alkanoyl bedeuten, wie Acetyl, Propionyl ; oder Aralkanoyl, wie Phenylacetyl ; oder Aroyl, wie Benzoyl oder substituiertes Benzoyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Hexahydrophenanthridin-Verbindung der allgemeinen Formel II :
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-2 - (3, 4-methylendioxy-phenyl) - oder l-Nitro-2 - (3,nyl)-äthylen, welche beiden Verbindungen leicht aus Piperonal oder Veratrumaldehyd (oder aus Benzaldehyd bzw. m- oder p-Methoxy-benzaldehyd, falls R und R Wasserstoff, oder einer der beiden Reste
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Rs und R4 Methoxy und der andere der beiden Reste R und R Wasserstoff bedeutet) durch Kondensation mit Nitromethan erhalten werden können, wie folgt hergestellt werden :
Das substituierte w-Nitro-styrol wird zunächst in einer Diels-Alder-Reaktion mit Butadien- (l, 3) umgesetzt, wobei ein substituiertes 2-'Phenyl-nitro-cyclohexen- (4) entsteht. Die Reaktion wird am besten in einem geeigneten Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Chloroform oder Toluol sind Beispiele solcher Lösungsmittel. Man hat beobachtet, dass je nach der Wahl des Lösungsmittels einheitliche Reaktionsprodukte mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften gebildet werden. Dies kann durch die nachträgliche Verschiebung der Doppelbindung im alicyclischen Ring oder durch das Vorhandensein von cis/trans-Isomeren bedingt sein. Darauf wird das Additionsprodukt zum entsprechenden substituierten Cyclohexylamin hydriert, z.
B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Raney-Nickel usw. Das erhaltene substituierte 2-Phenyl-cyclohexylamin wird anschliessend in an sich bekannter Weise acyliert. Zuletzt werden die N-Acyl-Derivate cyclisiert, wobei man die Ausgangsprodukte II des erfindungsgemässen Verfahrens erhält. Sie können in Form der freien Base wie auch in Form eines Säureadditionssalzes der erfindungsgemässen Reduktion unterworfen werden. Beispiele solcher Säureadditionssalze sind Salze mit Mineralsäuren wie die Hydrohalogenide (Hydrochloride, Hydrobromide) oder Perchlorate.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Hexahydrophenanthridin-Verbindung II zur Octahydro-phenanthridin-Verbindung I kann z. B. mit Hilfe eines Alkalimetall-metallhydrides, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten. Im Falle der Anwendung von Natriumborhydrid, welches ein besonders geeignetes Reduktionsmittel darstellt, wird die Reduktion in einem niederen Alkanol, wie Methanol, und zweckmässigerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Man kann die erfindungsgemäss durchzuführende Reduktion auch mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vornehmen. Solche Katalysatoren sind z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium usw.
Durch die Reduktion entsteht ein neues Asymmetriezentrum am Kohlenstoffatom C., wodurch die Bildung zweier stereoisomerer Racemate möglich ist. Bei der Reduktion mit Alkalimetall-metallhydriden, besonders Natrium- oder Kaliumborhydrid, entsteht in der Regel ein sterisch einheitliches Produkt,
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der Hexahydro-Base (Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 249 - 2510C). entsteht in guter Ausbeute eine einheitliche Octahydro-Base, welche einen scharfen Schmelzpunkt von 85 bis 87 C besitzt. (Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 275 - 2760C.) Bei Anwendung anderer Reduktionsmittel, z. B. bei katalytischer Reduktion, können Gemische stereoisomerer Racemate entstehen.
In einer zusätzlichen Operation kann die sekundäre Aminogruppe der 1, 2, 3,4, 4a, 5, 6, 10b -octahy-
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Base zweckmässigerweise mit Formaldehyd behandelt und anschliessend chemisch (mit Ameisensäure) oder katalytisch reduziert. N-Alkenyl-und N-Alkyl-Derivate können z. B. durch Behandlung mit Alke- nyl- oder A1kylhalogeniden hergestellt werden. Geeignete Acylierungsmittel sind entsprechende aliphatische oder aromatische Carbonsäuren oder reaktionsfähige funktionelle Derivate davon, wie deren Anhydride, Halogenide usw.
Die erfindungsgemäss erhältlichen sekundären oder tertiären Amine können durch Behandeln mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z. B. die Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, ferner organische Säuren, wie Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die Verfahrensprodukte weisen schmerzstillende, entzündungshemmende und antipyretische Eigenschaften auf und können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservie-
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rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 120g6-Methyl-8, 9-methylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 10b-hexahydrophenanthridinwerden in 1300 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 150C langsam 60 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und lässt während 16 h bei Zimmertemperatur weiterrühren. Danach kühlt man auf 0 ab und gibt unter Rühren 2n-Schwefelsäure zu, bis kongosaure Reaktion eintritt, wobei sich das Reduktionsprodukt in Form des neutralen Sulfates bald abzuscheiden beginnt. Nach Stehenlassen, Abfiltrieren, Waschen mit wenig Wasser und Trocknen erhält man 91,5 g 6-Methyl-8, 9-methylendioxy-1, 2. 3,4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin in Form des Sulfates vom Schmelzpunkt 265-2700C.
Durch Aufarbeiten der Mutterlauge können weitere 25 g davon isoliert werden. Nach Überführung in die freie Base durch Zerlegen mit verdünnter Lauge und Behandeln der Base mit alkoholischer Salzsäure erhält man 6 -Methyl-8, -methylendioxy -1, 2,3, 4,4a, 5, 6. lOb -octahydro- phenanthridin-hydrochlorid in Form des Dihydrates vom Schmelzpunkt 258 - 2590C (Schmelzpunkt des wasserfreien Produktes 275-2760C). Die freie Base schmilzt bei 85-87 C.
Das Ausgangsmaterial kann aus Piperonal und Nitromethan wie folgt hergestellt werden :
210 g Piperonal werden in einem Gemisch von 280 ml Äthanol und 91 ml Nitromethan gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 7 g Methylamin-hydrochlorid in 4 g calc. Soda während 72 h bei Zimmertemperatur belassen. Das dabei sich abscheidende Reaktionsprodukt wird abgenutscht und getrocknet, wobei man 262 g l-Nitro-2- (3, 4-methylendioxy-phenyl)-äthylen vom Schmelzpunkt 158 - 159C erhält.
100 g obiger Substanz werden mit einer Lösung von 100 g Butadien- (l, 3) in 1000 ml Chloroform und 500mg Hydrochinon in einem Druckautoklaven während 24h unter Stickstoffatmosphäre und einem Druck von 20 atü bei einer Temperatur von 1400C belassen. Nach beendeter Reaktion wird das Chloroform ab- gedampt, der Rückstand bis auf einen unlöslichen verharzten Anteil in Äther gelöst und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen. Man engt die ätherische Lösung ein und belässt zwecks Kristallisation bei OOC, wobei 74 g 2- (3, 4-Methylendioxyphenyl) -1-nitro-cyclohexen - (4) vom Schmelzpunkt 95-97 C auskristallisieren.
120 g obiger Substanz werden in 3000 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 g Raney-Nickel und 7 ml 5% Lger wässeriger Palladiumchloridlösung bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert.
Nach der Aufnahme von 4Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Danach trennt man vom
Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion und engt die saure Lösung im Vakuum ein, bis das rohe Hydrochlorid der Base ausfällt. Dieses wird abfiltriert, mit 500 ml Aceton aufgekocht, wieder abfiltriert und aus Alkohol/Äther umkristallisiert, wobei man
113 g 2- (3, 4-Methylendioxy-phenyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 261 - 2620C erhält.
51 g obiger Substanz werden in Form der freien Base, welche durch Zerlegen des Hydrochlorides mit verdünnter Natronlauge und übliches Aufarbeiten erhalten wurde, mit 15 ml trockenem Pyridin und hernach tropfenweise unter Rühren mit 39 g Acetanhydrid versetzt, wobei man die Reaktionstemperatur bis 80 C steigen lässt. Nach anschliessendem Erhitzen des Gemisches auf 1000C während 2 h entfernt man den Überschuss an Acetanhydrid und die gebildete Essigsäure im Vakuum.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, nacheinander mit 3n-Salzsäure. Wasser, 2n-Soda und wieder mit Wasser ausgeschüttelt, wobei man nach Abdampfen des Äthers und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropyläther-Petroläther 41, 4 g 2 - (3, 4-Methylendioxy -phenyl) -N -acetyl-cyclohexylamin vom Schmelzpunkt 126-127 C erhält.
130,5 g obiger Substanz werden in 650 ml absolutem Benzol zusammen mit 100 g Phosphoroxychlorid unter Rühren während 2 1/2 h unter Rückfluss gekocht, wobei schon nach einer Reaktionszeit von 20 min ein Niederschlag auszufallen beginnt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Zugabe von 500 ml Eiswasser hydrolysiert. Nach Entfernung ätherlöslicher Anteile durch Ausschütteln mit Äther wird unter guter Kühlung die saure wässerige Lösung mit Ammoniaklösung bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt, wobei 6-Methyl-8, 9-methylendioxy- -1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin in Form der freien Base abgeschieden wird, welche in Äther aufgenommen wird. Nach Abdampfen des Äthers bleiben 120 g der Base zurück.
Das aus der Base gebildete Hydrochlorid schmilzt bei 249-2510C.
Wird die oben beschriebene Diels-Alder-Addition zwischen dem Styrolderivat und Butadien-(1,3) unter den sonst gleichen Bedingungen in Toluol anstatt in Chloroform durchgeführt, erhält man ein isomeres Nitro-cyclohexen-Derivat vom Schmelzpunkt 88-90 C, welches nach Reduktion ein 2- (3, 4-Methylendioxy-phenyl)-cyclohexylamin ergibt, dessen Hydrochlorid bei 209 - 2100C schmilzt. Dieses Amin wird wie oben beschrieben acetyliert, wobei ein 2- (3, 4-Methylendioxy-phenyl)-N-acetyl-cyclohexyl-
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