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Eine C1- bis C4-Alkylgruppe ist vorzugsweise die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe.
Eine Ci-bis C, 2-Alkylgruppe ist vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Octyl- gruppe.
Eine C2- bis C4-Alkenylgruppe ist vorzugsweise die Vinyl- oder Allylgruppe.
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oder Isopropylgruppe.
Eine C, - bis C7 -Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder die Cyclohexylgruppe.
Falls zwei benachbarte Reste R oder zwei benachbarte Reste Ri eine Gruppe der Formel - bilden, handelt es sich vorzugsweise um die 3, 4-Methylendioxylgruppe.
Da in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zumindest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form von zumindest zwei Diastereoisomeren existieren, aus welchen zumindest vier Enantiomeren isoliert werden können. Im Rahmen der Erfindung können sowohl die einzelnen Diastereoisomeren und ihre Gemische als auch die einzelnen Enantiomeren hergestellt werden.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind sowohl Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure als auch Salze mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
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Säuren, vorzugsweise Salzsäure, versalzt ist.
Vorzugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen n und ni unabhängig voneinander für 1 oder 2 stehen, jedoch der Reste Rund R 1 unabhängig vom andern Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet oder zwei benachbarte Gruppen R eine Gruppe der Formel-O-CHz-O-bilden und R2 für Wasserstoff steht. In den Rahmen der Erfindung fällt auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen solcher Verbindungen.
Insbesondere werden gemäss der Erfindung solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welcher n und ni unabhängig voneinander für 1 oder 2 stehen, jeder der Reste R und R1 unabhängig vom andern Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Chlor oder Trifluormethyl bedeutet oder zwei benachbarte Reste R die Gruppe-O-CHz-O-bilden, und R2 Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl darstellt. Auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen solcher Verbindungen fällt in den Rahmen der Erfindung.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Salz eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) diese Verbindung freigesetzt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch von Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die einzelnen Isomeren aufgespalten wird.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann grundsätzlich nach den zum Reduzieren von Nitrilen bzw. von Amiden angewendeten Methoden, beispielsweise durch Behandeln mit LiAlH oder BH3 in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Äther wie Diäthyläther oder in Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, bei zwi-
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n Tetr. Lett. 1969, S. 4555, beschriebenen Methode, reduziert werden. Die in J. Med. Chem. Bd. 19, S. 41 (1976) angegebene Reaktionsmethode ist insbesondere dann zu empfehlen, wenn in einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) Z für die Gruppe'. C=0 steht.
Falls in Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zumindest einer der Substituenten R, R, und R2 eine reduzierbare Gruppe darstellt und diese Gruppe in der herzustellenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) unverändert aufscheinen soll, dann wird die vorzunehmende Reduktion vorzugsweise unter selektiven Bedingungen vorgenommen.
Wenn beispielsweise eine Halogenatome oder Nitrogruppen aufweisende Verbindung der allgemeinen Formel (II) selektiv reduziert werden soll, ohne diese Gruppen zu verändern, kann die Reduktion nach der in J. Am. Chem. Soc. 86,3566 (1964) beschriebenen Methode mittels BHa in Tetrahydrofuran oder einem aliphatischen Äther wie Diäthyläther in Stickstoffatmosphäre oder nach der in Experientia 33 (1), 101-102 (1977) beschriebenen Methode mit Zn in Äthanol vorgenommen werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung einer C2- bis C. -Alkenyl- gruppe oder einer Cz-bis C\-Alkinylgruppe für den Rest R2 kann hinsichtlich dieser Reste unter Verwendung von LiAlH < als Reduktionsmittel und bei Einhaltung der oben erwähnten Reaktionsbedingungen selektiv reduziert werden, jedoch werden unter diese Reaktionsbedingungen vorhandene Halogenatome und Nitrogruppen ebenfalls reduzierend umgesetzt, weshalb es nicht möglich ist, unter diesen Bedingungen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herzustellen, in welchen zumindest einer der Reste R und R, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom darstellt und gleichzeitig Ra eine
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- bis C.
-Alkenylgruppecl) das erhaltene Benzylamin in bereits zuvor beschriebener Weise mit dem entsprechenden
Alkylhalogenid alkyliert und schliesslich d') vom erhaltenen Reaktionsprodukt die Benzylgruppe beispielsweise durch katalytisches
Hydrieren nach der in J. Amer. Chem. Soc. 63,1964 (1941) beschriebenen Methode oder vorzugsweise mittels Äthylchlorformiat bei Rückflusstemperatur nach der in J. Med. Chem.
18 (6), 576 (1975) beschriebenen Methode abgespalten wird.
In analoger Weise kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Benzylgruppe für Rz die Benzylgruppe abgespalten und eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R2 hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R :
kann auch durch Umsetzen mit Benzoylchlorid in Anwesenheit von wässeriger Natronlauge in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan bei einer vorzugsweise zwischen 0 C und Raumtemperatur liegenden Temperatur und anschliessendes Reduzieren des erhaltenen Benzoylaminderivats mit einem gemischten Hydrid wie LiAlH oder BH3 in Tetrahydrofuran oder Diäthyläther bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Benzylgruppe für Rz übergeführt werden.
Aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R2 kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Ci-C-Alkyl oder Aryl- - Ci bis C 6 -alkyl für Rz nach den für das Veräthern von Alkoholen üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden Alkalimetallalkoholats, beispielsweise des Lithium- oder Natriumalkoholats, mit dem erforderlichen Alkyl- oder Aralkylhalogenid bei einer zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur liegenden Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise dem beim Herstellen des Alkalimetallalkoholats verwendeten Lösungsmittel, hergestellt werden.
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der Reste R und R, in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer C l- bis C6 -Alkoxy- oder Aryl-Cl - bis C6 -Alkoxygruppe für einen der Reste R und R, übergeführt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer C, - bis C6-Alkoxy- oder Aryl-C, - bis C6 -Alkoxygruppe für den Rest R2 kann durch übliches Ätherspalten in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Hydroxygruppe für Rz übergeführt werden. Wenn beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Methoxygruppe für Rs eine Ätherspaltung unterworfen werden soll, kann dies mit Pyridin. Hydrochlorid
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men werden. Falls die Ätherspaltung mit Pyridin. Hydrochlorid vorgenommen wird, wird vorzugsweise in Stickstoffatmosphäre bei Temperaturen um 150 C gearbeitet.
Beim Ätherspalten einer Verbin-
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chen Methoden, beispielsweise durch katalytisches Hydrieren unter Verwendung von in der organischen Chemie üblichen Hydrierkatalysatoren wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung der Gruppe-NHz für einen der Reste R und R, übergeführt werden.
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und anschliessendes Hydrolysieren desselben nach der beispielsweise in Org. Synth. 23,11 (1943) oder in J. Org. Chem. 42,2053 (1977) beschriebenen Methode in eine Verbindung der allgemeinen
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der Reste Rund R 1 kann durch das bereits erwähnte reduzierende Aminieren bzw.
Alkylieren in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Mono- oder Di-C 1- bis - Ce-alkylaminogruppe für einen der Reste Rund R1 übergeführt werden.
Wie bereits erwähnt, kann auch das Überführen einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formel (I) in ein Salz, das Herstellen der freien Verbindung (I) aus einem ihrer Salze und auch das Abtrennen von Isomeren aus Isomerengemischen in üblicher Weise vorgenommen werden.
Beispielsweise kann das Hydrochlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzen dieser Verbindung (I) mit wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff oder mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem wasserfreien Alkohol wie Äthylalkohol oder mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem andern wasserfreien Lösungsmittel wie Diäthyläther, Benzol oder Äthylalkohol und anschliessendes Isolieren des Hydrochlorids durch Filtrieren oder Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt werden.
Isomeren, beispielsweise Diastereoisomeren, können aus den entsprechenden Isomerengemischen durch fraktionierendes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographieren abgetrennt werden.
Für das Trennen der Isomeren durch Chromatographieren ist sowohl die präparative Dünnschichtchromatographie als auch das Chromatographieren über mit Silikatel oder Magnesiumsilikat gefüllten Kolonnen unter Verwendung von Benzol, Äthylacetat, Cyclohexan, Chloroform, Methylenchlorid, Äthyläther oder Gemischen hievon als Eluiermittel geeignet. Es ist auch HPLC geeignet.
Die oben erwähnten, gegebenenfalls in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzunehmenden Umsetzungen und auch das Abtrennen von Isomeren, beispielsweise Diastereoisomeren, aus Isomerengemischen kann gewünschtenfalls auch an den Ausgangsstoffen oder an Zwischenprodukten durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung der Gruppe CH2 für Z können beispielsweise durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rl'n, n1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, wobei, falls X für die Hydroxygruppe steht, bei Siedetemperatur in einem mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildenden Lösungsmittel, z. B. Toluol, und in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder BF3, und/oder in Anwesenheit eines Entwässerungsmittels, z.
B. wasserfreiem CUSS. gearbeitet werden kann, oder, falls X für ein Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols steht, die Verbindung der allgemeinen Formel (III) nach an sich bekannten Methoden der organischen Chemie mit einer Base, beispielsweise mit Kalium-tert. butylat in tert. Butylalkohol oder mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylacetamid oder mit Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder einer ähnlichen Lithiumverbindung in Tetrahydrofuran oder in einem aliphatischen Äther wie Diäthyläther oder mit NaNH2 oder KNH2 in Ammoniak umgesetzt werden kann.
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Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit der Bedeutung von-'-C=0 für Z können beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, Ri, n und n 1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und jede der untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste Ra eine Cl - bis C 6 -Alkylgruppe, vorzugsweise die Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel R2. NH2 mit der oben angegebenen Bedeutung für R2 hergestellt werden, wobei die Umsetzung vorzugsweise unter Druck in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 C-Atomen wie Äthylalkohol, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 150 C vorgenommen werden kann.
Falls die Umsetzung unter Regelung der Umsetzungstemperatur und der Umsetzungsdauer und unter Einhaltung eines stöchiometrischen Mengenverhältnisses der Ausgangsstoffe vorgenommen wird, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten, in welcher eine der Gruppen-COOR durch die Gruppe -CONHR2 ersetzt ist, wobei aus der so erhaltenen Verbindung durch Erhitzen derselben, beispielsweise in Essigsäure auf Siedetemperatur, oder durch Behandeln derselben mit einer starken Base, z. B. NaH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können auch aus den Amiden der allgemeinen Formel
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in welcher R, Ri, n, 1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, entsprechenden Imiden durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Hexamethylenphosphortriamid auf eine Temperatur zwischen 120 und 180 C nach der beispielsweise in Can. J. Chem. 49,914 (1971) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher n, nl, R, Rl und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, hergestellt werden, wobei beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder in einem wässerig-organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid und Wasser, in Anwesenheit einer Base wie NaOH gearbeitet werden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können aus einem C ;- bis Ce-Alkylester von Ver- bindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rl, n und nl die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einem C,-bis Ce-Alkyl-halogenacetat, vorzugsweise Bromessigsäureäthylester, in Anwesenheit einer Base wie KzCOs oder Nazca in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid hergestellt werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken auf das
Zentralnervensystem und sind insbesondere als Antidepressiva wirksam.
Die antidepressive Wirkung wurde an Mäusen durch Verhinderung des durch Reserpin erzeug- ten Blepharospasmus bzw. der durch Reserpin erzeugten Hypothermie bestimmt. Hiebei wurde die zu prüfende Verbindung 30 min vor dem endoperionealen Verabreichen von Reserpin (2, 5 mg/kg) verabreicht und anschliessend 1 h nach dem Verabreichen des Reserpins der Blepharospasmus nach der von Rubin B. et al. in J. Pharmacol., 120,125 (1957) beschriebenen Weise nach Punkten und
4 h nach dem Verabreichen des Reserpins die Körpertemperatur mittels eines rektal eingeführten Thermoelementes gemessen.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, können jedoch auch in anderer üblicher Weise, beispielsweise auf dem Injektionswege oder auf rektalem Wege, verabreicht werden.
Die oral an Erwachsene verabreichte Dosis erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen beträgt vorzugsweise 5 bis 30 mg und kann zwei- bis viermal pro Tag gegeben werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate werden in üblicher Weise unter Verwendung üblicher Zusatzstoffe hergestellt.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende orale Präparate für orale Verabreichung liegen vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln vor, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose und Schmiermitteln wie Kieselsäure, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykolen enthalten, aber auch Bindemittel wie Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Gummi arabicum, Traganth und/oder Polyvinylpyrrolidon, den Zerfall fördernde Stoffe wie Stärken, Alginsäure und/oder Alginate, Brausepulver, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel wie Lecithin,
Polysorbate und/oder Laurylsulfate und im allgemeinen in pharmazeutischen Präparaten üblicherweise verwendete nichttoxische und pharmakologisch inaktive Stoffe enthalten können. Solche pharmazeutische Präparate können in üblicher Weise, beispielsweise durch Vermischen der Bestandteile, Granulieren oder Tablettieren des Gemisches und Beschichten des Granulats bzw. der Tabletten mit Zucker oder andern Stoffen hergestellt werden.
Auch sonstige, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende pharmazeutische Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und beispielsweise in Form von Sirup oder Tropfen für orale Verabreichung, in Form steriler Lösungen für Injektionszwecke oder in Form von Suppositorien vorliegen.
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Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. In diesen Ausführungsbeispielen wird mit THF, DMF, DMA, MCPBA und Diglyme Tetrahydrofuran, Dimethylform- amid, Dimethylacetamid, m-Chlor-perbenzoesäure bzw. Diäthylenglykoldimethyläther bezeichnet.
In den Beispielen aufscheinende breite Schmelzintervalle gelten in der Regel für Mischungen von Diastereoisomeren.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 12, 3 g 2-[α-(2-Nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on in 350 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise mit 77 ml einer Im-Lösung von BH3 in THF versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend überschüssiges BH3 durch Zusetzen von Methanol zum Gemisch bei Raumtemperatur zersetzt wurde. Dem nunmehr vorliegenden Reaktionsgemisch wurden sodann 50 ml 23%ige Salzsäure tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 1 h bei 60 C gerührt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt und der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen wurde.
Das hiebei erhaltene Gemisch wurde mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit CHzC extrahiert. Durch übliches Aufarbeiten des Extraktes und Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Isopropyläther wurden mit einer Ausbeute von 68% 8, 1 g 2-[α-(2-Nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin mit Fp. = 78 bis 81 C erhalten.
IR smal (CHCIs) 1525 cm-' (N02)
NMR ppm (CDCIa)
5, 3 (d, H benzylisch)
7, 4-6, 8 (s, 9H aromatisch)
2, 27 (s, CH3).
Das als Ausgangsstoff benötigte 2- [a- (2-Nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on wurde in folgender Weise hergestellt :
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drochlorid in 770 ml destillierten Wassers wurde bei Raumtemperatur 185 ml 2n-NaOH und
200 ml CH2C12 zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch auf OOC gekühlt und tropfenweise mit einem Gemisch aus 16, 7 ml Chloracetylchlorid und 350 ml wasserfreiem CH2C12 versetzt und das erhaltene Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die entstandene orga- nische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit einer wässerigen Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft, womit mit einer Ausbeute von 97% 60 g N-Chloracetyl-N-methyl-3-phenyl- - 2-hydroxy-3- (2-nitro-phenoxy)-propylamin erhalten wurden.
IR vmax (CHCIa) 3500 cm-1 (OH - breite Bande)
1640 cm- 1 (CON)
1525 cm-' (NOs). b) Eine Lösung von 24, 7 g N-Chloracetyl-N-methyl-2-hydroxy-3-phenyl-3-(2-nitro-phenoxy)- - propylamin in 300 ml wasserfreiem DMF wurde mit einer Suspension von 3, 5 g 50% igem
NaH in Mineralöl versetzt, worauf das Reaktionsgemisch unter Rühren 3 h auf 50 C er- hitzt, dann 16 h stehengelassen und schliesslich in 2 1 Wasser gegossen wurde. Der hiebei entstandene braune Feststoff wurde abfiltriert und durch Vermischen mit siedendem
95%igem Äthanol gereinigt. Auf diese Weise wurden mit einer Ausbeute von 80% 18 g 2-[α-(2-Nitro-phenoxy)-benzyl]-4-methyl-morpholin-5-on mit Fp. = 192 bis 195èC erhal- ten.
IR x (Nujol) 1660 cm-' (CON)
1525 cm-' (N02)
In analoger Weise wurden aus entsprechenden Morpholin-5-on-derivaten folgende Verbindungen hergestellt.
4-Methyl-2-[α-(2-methoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin.HCl, Fp. = 67 bis 90 C
4-Methyl-2- [a- (2-äthoxy-phenoxy)-benzyl] -morpholin,
IR (CHCb) v N-CH3 2805 cm- 1 v aromatische Äther 1255 cm* v l, 2-substituiertes Phenyl 750 cm-'
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hexan bestehenden Eluiermittels chromatographiert wurde, womit mit einer Ausbeute von 67% 3, 35 g Äthyl-2- (äthoxycarbonyl-methyloxy)-3-phenyl-3- (2-methoxy-phenoxy)-propionat erhalten wurden.
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C-0- phenoxy)-benzyl]-morpholin.
Methansulfonat mit Fp. = 137 bis 142 C. Die erhaltene Verbindung wurde in der kleinstmöglichen Menge 99,9%gen Äthylalkohols gelöst und durch Zusetzen von Di- äthyläther zur Lösung umkristallisiert, womit die reine Verbindung mit Fp. = 144 bis 146 C erhalten wurde.
Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 2- [a- (2-Äthoxy-phenoxy)-benzyl]-morpholin (ein Diastereoisomeres) (1, 6 g) in wasserfreiem Äthanol wurden 0, 33 ml Methansulfonsäure zugesetzt. Beim Verdünnen mit 200 ml Diäthyläther wurde ein Niederschlag erhalten, welcher durch Filtrieren abge-
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- (2-Äthoxyäphenoxy) -benzyl] -morpholin. Methansulfonat- morpholin-5-on (ein zu gleichen Gewichtsteilen aus den beiden Diastereoisomeren bestehendes Gemisch) in 200 ml wasserfreien Toluol wurde innerhalb 15 min unter Rühren. bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre in mehreren Anteilen mit einem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Toluol und 12, 7 ml einer 70% Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid (45,4 mMol) enthaltenden Aufschlämmung desselben in Toluol versetzt. Die Umsetzung war bei Raumtemperatur innerhalb 4 h abgeschlossen.
Dem Reaktionsgemisch wurde sodann unter Kühlen 20 ml 2n-NaOH zugesetzt, worauf die entstandenen Phasen voneinander getrennt wurden und die organische Phase mit Wasser gewaschen und dann in Vakuum getrocknet wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst, worauf der Lösung 1 ml Methansulfonsäure zugesetzt wurde. Die nach 20 h auskristallisierende Verbindung wurde abfiltriert, womit mit einer Ausbeute von 76, 3% 3, 94 g 2- [a- (4-Trifluormethyl-phenoxy)-benzyl]-morpholin. Methansulfonat mit Fp. = 73 bis 92 C erhalten wurden.
MS (70 eV) : m/z 337 (M'), 251,176, 86,
DSC (CHCI3 : MeOH : NH. OH = 190 : 10 : 1) : Rf = 0, 59.