DE1543374B2 - 3,4-dihydroxyphenylalkanolamine und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

3,4-dihydroxyphenylalkanolamine und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen

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DE1543374B2 DE19661543374 DE1543374A DE1543374B2 DE 1543374 B2 DE1543374 B2 DE 1543374B2 DE 19661543374 DE19661543374 DE 19661543374 DE 1543374 A DE1543374 A DE 1543374A DE 1543374 B2 DE1543374 B2 DE 1543374B2
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Description

3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Substanzen gemäß Anspruch 1 als alleinige Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft 3,4-Dihydroxyphenylalkanolamine der allgemeinen Formel
HO ^^^ CHOH- CH2- NHR2 (I)
die auch in Form reiner Stereoisomerer und gegebenenfalls diastereoisomerer Antipodenpaare vorliegen können, sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Substituenten R1 bis R4 haben die folgenden Bedeutungen: R1 ist die Methyl- oder die Methoxygruppe, R2 bedeutet einen Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen, einen
der Formel
Cyclopentylrest oder den Rest
-Z-(O)n
(II)
worin Z einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, η die Zahl O oder 1, R3 das Wasserstoffatom oder die p-Hydroxygruppe und R4 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bezeichnet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der neuen Verbindungen, die in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren erfolgt:
1. Man reduziert Ketone der allgemeinen Formel
RO R1
R'O
// V
CO —CH2-NR"R2 (III) Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel III können nach üblichen Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
*0
R'O
CO — CH2X
(IV)
IO (X = Chlor, Brom oder Jod) mit einer geeigneten Aminoverbindung der Formel
HNR"R,
(V)
2. Man reduziert in Gegenwart eines Amins der Formel
H2NR2 (VI)
eine Verbindung der Formel
R'O R1
R'O
// V
R5-CHO
(VII)
in der R5 die Gruppe —CO— oder — CHOH-bedeutet und die übrigen Reste die angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Reduktion kann mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Palladium, oder mit komplexen Hydriden, z. B. Lithiumalanat und Natriumboranat, durchgeführt werden. Als Ausgangsstoffe dienen bei der Reduktion mit komplexen Hydriden bevorzugt solche Verbindungen VII, in denen R' eine Schutzgruppe, insbesondere einen Benzylrest, bedeutet. Etwa vorhandene Schutzgruppen werden nach der Reduktion gegebenenfalls in üblicher Weise abgespalten.
Gewünschtenfalls können auch, falls R5 die Gruppe — CHOH — ist, die durch Kondensation der Verbindung VI mit der Verbindung VII zunächst hergestellten Schiffschen Basen als Ausgangsmaterial benutzt werden.
Die Dicarbonylverbindungen der Formel VII sind nach üblichen Verfahren zugänglich, z. B. durch Oxydation geeignet substituierter Acetophenone mit Selendioxyd.
3. Man setzt Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R' das Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, beispielsweise eine Acyl- oder Benzylgruppe bedeutet; beide Reste R' gemeinsam und zusammen mit den Sauerstoffatomen können auch eine Acetalgruppe bezeichnen, die als Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise die Diphenylmethylen- oder Cyclohexylidengruppe enthält; R" bezeichnet ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, vorzugsweise einen Benzylrest. Die 60 ocjer Reduktion erfolgt beispielsweise mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium, oder auch mit komplexen Hydriden, insbesondere Natriumboranat oder Lithiumalanat, oder nach Meer wein — Ponndorf. Die Schutzgruppen können während oder nach der Reduktion gegebenenfalls stufenweise nach üblichen Verfahren abgespalten werden.
,0 R1
R'O-
in der E die Gruppen
■ CH ~— CH2
O
-CHOH-CH7-X
(VIII)
(Villa)
(VIIIb)
(X = Chlor, Brom oder Jod) bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel V um.
Statt der reinen Verbindungen Villa und VIIIb können auch ihre Mischungen als Ausgangsmaterial dienen.
Sind R' und R" in den bei der Reaktion erhaltenen Verbindungen Schutzgruppen, so werden sie in üblicher Weise abgespalten.
Die Verbindungen der Formel VIII werden nach üblichen Verfahren gewonnen, z. B. aus den entsprechenden Halogenketonen mit der Gruppierung
-CO-CH2-X
mit Natriumboranat.
4. Man setzt unter reduzierenden Bedingungen ein Amin der allgemeinen Formel
in der R' einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, vorzugsweise mit komplexen Hydriden, z. B. Lithiumalanat. Als Ausgangsstoffe sind besonders solche Carbonsäureamide der Formel XII geeignet, in denen die 3- und 4ständige OH-Gruppe in Form von Acetal- oder Benzyläthergruppierungen geschützt sind.
Die Schutzgruppen werden gegebenenfalls nach der Reduktion abgespalten.
6. Man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'O
R'O
R'O —f~V- CHOH — CH2 — NH2
(K) '5 R'O
CHOH — CH2 — NHR" (XIII)
mit einer Verbindung der Formel
O =
(X)
um. R6 bedeutet darin ein Wasserstoffatom oder einen niederen geradkettigen Alkylrest, R7 ebenfalls einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in R6 und R7 3 beträgt; R7 bezeichnet ferner den Rest
-Z' -(O)n
(XI)
35
(Z' bedeutet eine Alkylengruppe, und die Zahl der Kohlenstoffatome in Z' und R6 beträgt zusammen höchstens 5); R6 und R7 können auch zusammen einen Tetramethylenrest darstellen.
.Als Reduktionsmittel dienen Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, z. B. Platin. Etwa vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen können dabei gleichzeitig abgespalten werden. Falls R' eine Acylgruppe ist, kann diese nach der Reduktion in üblicher Weise entfernt werden.
Als Reduktionsmittel sind auch komplexe Hydride, z. B. Natriumboranat oder Lithiumalanat, brauchbar. In diesem Fall werden vorzugsweise solche Ausgangsverbindungen benutzt, in denen R' eine Schutzgruppe, insbesondere einen Benzyl- oder Diphenylmethylenrest bedeutet. Etwa im Reaktionsprodukt vorhandene Schutzgruppen werden wie üblich abgespalten.
Die Amine der Formel EX sind beispielsweise über entsprechende Isonitrosoketone, Cyanhydride, Benzoylcyanide, Hydrazine, Hydrazide, Azidophenone und Diazophenone zugänglich. Es ist jedoch nicht erforderlich, zunächst die freien Amine herzustellen und zu isolieren; vielmehr können die genannten Verbindungen als solche der reduktiven Substitution unterworfen werden.
5. Man reduziert Verbindungen der allgemeinen Formel
R'O R1
R'O
R5-CO-NHR2 (XII)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 — Y um, die unter Abspaltung des Moleküls HY die Einführung des Restes R1 in die Aminogruppe bewirkt. Y kann ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Aryl- oder Alkylsulfonsäurerest bedeuten. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart überschüssigen Amins oder eines säurebindenden Kondensationsmittels, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ausgeführt. Gegebenenfalls werden anschließend die Schutzgruppen in üblicher Weise entfernt.
Sofern nach den erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der Formel I zunächst als freie Basen erhalten werden, werden sie gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt; primär erhaltene Salze werden gewünschtenfalls in die freien Basen oder in die Salze anderer Säuren umgewandelt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Benzoesäure, Cyclohexylsulfaminsäure. · , .
Sofern die Ausgangsprodukte stereoisomere Formen bilden, können auch die reinen Stereoisomeren bei den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
Wenn die Endprodukte der allgemeinen Formel I nur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, so werden sie gewünschtenfalls in die optischen Antipoden aufgetrennt. Sind mehrere Asymmetriezentren vorhanden, so können die Racemate der diastereomeren Antipodenpaare in üblicher Weise voneinander getrennt werden und ihrerseits in die jeweiligen Antipoden zerlegt werden. Zur Trennung der Spiegelbildisomeren dient vorzugsweise die fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. Dibenzoyl- oder Ditoluyl-a-Weinsäure.
Die neuen Verbindungen sind Sympathomimetika; sie zeigen insbesondere broncholytische und juckreizstillende Wirkung und bewirken eine Erweiterung der peripheren Gefäße.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine oder mehrere Substanzen gemäß Anspruch 1 als alleinige Wirkstoffe.
Für die Applikation werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägerstoffen und Zusätzen verarbeitet. Geeignete Anwendungsformen sind Sprays, Tabletten, Dragees, Granulate, Zäpfchen, Salben, Lösungen und Suspensionen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
l-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)-2-(3-phenylpropylamino)-äthanol
97 g 2-Methyl-3,4-dimethoxyacetophenon werden in Benzol bei 75° C mit 25 ml Brom umgesetzt. Nach Abdestillieren des Benzols im Vakuum und Verdünnen des Rückstandes mit Isopropanol kristallisiert das a-Brom-2-methyl-3,4-dimethoxyacetophenon vom F. 88° C aus. Dieses wird in Acetonitril mit zwei Äquivalenten Benzyl-3-phenylpropylamin bei Raumtemperatur behandelt. Nach Entfernen des Benzyl-3-phenylpropylaminhydrobromids und des Lösungsmittels erhält man mit Oxalsäure in Äther das a-(Benzyl-3 - phenyl - propylamino) - 2 - methyl - 3,4 - dimethoxyacetophenonhydrogenoxalat, das bei 118 bis 121°C schmilzt. Durch Hydrieren in einem Methanol-Wassergemisch (2:1) mit Palladium/Kohle bei 600C und 5 atm entsteht daraus α - (3 - Phenylpropylamino)-2 - methyl - 3,4 - dimethoxyacetophenonhydrogenoxalat, welches mit wäßrigem Ammoniak in die freie Base übergeführt werden kann, aus der man mit ätherischer Salzsäure in Acetonitril das Hydrochlorid (F. 210 bis 217° C) bekommt.
50 g α - (3 - Phenylpropylamino) - 2 - methyl - 3,4 - dimethoxy-acetophenonhydrochlorid werden mit 920 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen fällt das a-(3-Phenylpropylamino) - 2 - methyl - 3,4 - dihydroxyacetophenonhydrobromid aus, das bei 179° C schmilzt. Daraus erhält man mit wäßrigem Ammoniak die Base (F. 130 bis 138° C), die in Alkohol mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt werden kann.
30 g α - (3 - Phenylpropylamino) - 2 - methyl - 3,4 - dihydroxyacetophenonhydrochlorid, in 300 ml Methanol gelöst, hydriert man mit Platin (aus 5 g PtO2) als Katalysator bei Normaldruck, indem man zu Beginn der Hydrierung die Lösung kurz auf 65° C erwärmt. Nach Entfernen des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels im H2-Strom unter Vakuum erhält man aus verdünnter Salzsäure das
1 - (2 - Methyl - 3,4 - dihydroxyphenyl) - 2 - (3 - phenylpropylamino)-äthanolhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus 95%igem Alkohol und verdünnter Salzsäure bei 176° C schmilzt.
B e i s pi e1 2
l-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)-2-[2-(p-hydroxyphenyl)-isopropylamino]-äthanol
Durch Umsetzen von a-Brom-2-methyl-3,4-dimethoxyacetophenon in Essigester mit zwei Äquivalenten Benzyl-p-methoxyphenylisopropylamin und anschließender Hydrierung in Methanol mit Palladium/Kohle als Katalysator bei 60° C und 5 atm erhält man a-[2-(p-Methoxyphenyl)-isopropylamino]-2-methyl-3,4-dimethoxyacetophenon, dessen Hydrochlorid bei 205° C schmilzt, ^stiindiges Kochen dieses Hydrochloride in 48%iger Bromwasserstoffsäure führt zum a-[2-(p-Hydroxyphenyl)-isopropylamino]-2-methyl-3,4-dihydroxyacetophenonhydrobromid (F. 115 bis 125° C), das in Wasser mit konz. Salzsäure in das Hydrochlorid (F. 120 bis 135° C) umgewandelt wird. 20 g α - [2 - (p - Hydroxyphenyl) - isopropylamino]-
2 - methyl - 3,4 - dihydroxyacetophenonhydrochlorid werden in 200 ml Methanol mit Platin (aus 2 g PtO2) als Katalysator bei 20° C und Normaldruck hydriert. Nach Entfernen des Katalysators gibt man 3 g Benzoesäure zu der Lösung und destilliert im Vakuum das Methanol ab. Der mit 200 ml Äthanol verdünnte Rückstand wird 45 Minuten mit 8,4 g Natriumbenzoat geschüttelt. Nach Abtrennen des ausgefallenen Natriumchlorids, Eindampfen im Vakuum und Verreiben mit Äther erhält man ein öl, das nach einiger Zeit in Acetonitril kristallin wird. Die Kristalle werden mit heißem Methyläthylketon extrahiert. Beim ίο Bekühlen der Lösung erhält man das l-(2-Methyl-3,4 - dihydroxyphenyl) - 2 - [2 - (p - hydroxyphenyl) - isopropylamino]-äthanolbenzolat, welches ab HO0C schmilzt.
Be i s ρ i e 1 3
l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-cyclopentylaminoäthanol
Man gibt 270 g 2,3,4-Trihydroxyacetophenon (nach Badhwar, Org. Synthesis 14, 40 (1934), hergestellt), 772 ml Aceton, 131 ml Pyridin und 388 g Diphenyldichlormethan zusammen und läßt über Nacht stehen. Dann fügt man eine Lösung von 200 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser gelöst portionsweise hinzu. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich von selbst auf 50 bis 60° C. Nach 2 Stunden säuert man mit konz. Salzsäure an. Der resultierende steife Kristallbrei wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man schlämmt sodann in Methanol auf, saugt ab und wäscht mit Methanol. Das so erhaltene 2-Hydroxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon schmilzt bei 155 bis 156° C.
249 g 2-Hydroxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon, 1250 ml Methanol und 288 ml Dimethylsulfat werden auf 40° C erhitzt. Unter Rühren gibt man dann langsam eine Lösung von 204 g Kaliumhydroxid in 813 ml Methanol hinzu, wobei die Temperatur auf 53° C ansteigt. Nach einer 3/4 Stunde kühlt man und; saugt das ausgefallene Produkt ab. Die Substanz wird nun unter Rühren in Äther gegeben, wobei das Kaliumbisulfat ungelöst zurückbleibt. Man saugt ab, filtriert den Äther über Kohle und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird auf eine Platte gegossen. Das 2-Methoxy - 3,4 - diphenyl - methylendihydroxyacetophenon kristallisiert aus. 69 g dieser Verbindung werden in 346 ml Benzol gelöst. In diese Lösung gibt man tropfenweise 10 ml Brom. Die Bromierung erfolgt bei 80° C.
Nach der Reaktion destilliert man das Benzol ab. Der Rückstand kristallisiert in Isopropanol aus. Man saugt vom Isopropanol ab und wäscht mit Petroläther. Das a-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon schmilzt bei 137° C. 63,8 g dieses Bromketons und 52,5 g Benzylcyclopentylamin werden in 250 ml Benzol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Man gibt Äther hinzu und saugt das Benzylcyclopentylaminhydrobromid ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methanol mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Nach Zugabe der gleichen Menge Wasser hydriert man mit Palladium/Kohle als Katalysator bei 60° C und 5 atm. Der Katalysator wird abgesaugt und die Lösung eingedampft. Den Rückstand kocht man mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol und konz. Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß. Nach Abdestillieren des Methanols fällt beim Abkühlen das a - Cyclopentylamino - 2 - methoxy - 3,4 - dihydroxy-
309 508/521
acetophenonhydrochlorid aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 202 bis 2030C.
6 g a - Cyclopentylamino - 2 - methoxy - 3,4 - dihydroxyacetophenonhydrochlorid werden in Methanol mit Platin als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels erhitzt man den Rückstand in Acetonitril. Das zunächst ölige l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-cyclopentylaminoäthanolhydrochlorid wird kristallin. Es schmilzt bei 161 bis 162° C.
Beispiel 4
l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-phenoxyäthylaminoäthanol
106,3 g α - Brom - 2 - methoxy - 3,4 - diphenylmethylendihydroxyacetophenon, 800 ml Benzol und 114,5 g Benzyl-phenoxyäthylamin werden zusammengegeben und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach kühlt man ab und verdünnt mit Äther. Das Benzylphenoxyäthylaminhydrochlorid fällt aus. Es wird abgesaugt. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Essigester mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das a-Benzylphenoxyäthylamino^-methoxy-S^-diphenylmethylendihydroxyacetophenonhydrochlorid kristallisiert aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Essigester hat es einen Schmelzpunkt von 159 bis 161° C.
89 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 1000 ml Methanol und 300 ml Wasser bei 60° C und 5 atm mit Palladium/Kohle hydriert. Der Katalysator wird danach abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Das kristallin zurückbleibende α - Phenoxyäthylamino - 2 - methoxy - 3,4 - diphenylmethylendihydroxyacetophenonhydrochloridschmilzt nach Waschen mit Essigester bei 190 bis 192° C.
60 g dieses Produkts wird in einem Gemisch von 250 ml konz. Salzsäure und 350 ml Methanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht und danach heiß über Aktivkohle filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich das α - Phenoxyäthylamino - 2 - methoxy - 3,4 - dihydroxyacetophenonhydrochlorid aus. Es hat nach Verreiben mit Methyläthylketon und Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 174 bis 175° C.
Das α - Phenoxyäthylamino - 2 - methoxy - 3,4 - dihydroxyacetophenon, das aus dem Hydrochlorid mit konz. wäßrigem Ammoniak hergestellt wird, hydriert man in Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen. Nach Entfernen des Katalysators und Eindampfen der Lösung im Stickstoffstrom unter Vakuum erhält man aus Aceton mit ätherischer Salzsäure das l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-phenoxyäthylaminoäthanolhydrochlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol/Aceton bei 87 bis 88° C schmilzt und mit 1I2 Mol Aceton kristallisiert.
Beispiel 5
l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-p-tolyloxyäthylaminoäthanol
In analoger Weise wie im Beispiel 4 das α-Phenoxyäthylamino - 2 - methoxy - 3,4 - dihydroxyacetophenonhydrochlorid wird das -q-.p-Tolyloxyäthylamino-2 - methoxy - 3,4 - dihydroxyäcetophenb'nhydrochlorid
(F. 181 bis 1820C) synthetisiert.
Diese Verbindung wird in Methanol mit Platin als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen öligen Rückstand, der mit Isopropanol/Essigester kristallin wird. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril hat das l-(2-Methoxy - 3,4 - dihydroxyphenyl) - 2 - ρ - tolyloxyäthylaminoäthanol-hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 109 bis lire.
Beispiel 6
l-(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol
Ein Gemisch von 85 g a-Brom-2-methoxy-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon, 500 ml Benzol und 32 g tert.-Butylamin werden 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Benzol im Vakuum ab und gibt zu dem Rückstand Äther. Das tert.-Butylaminhydrobromid wird abgesaugt und das Filtrat nach Waschen mit Wasser im Vakuum eingeengt. Der Rückstand gibt in Essigester mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure das a-tert.-Butylamino - 2 - methoxy - 3,4 - diphenylmethylendihydroxyacetophenonhydrochlorid, das bei 182 bis 1830C schmilzt.
23 g dieser Verbindung werden mit 95 ml konz.
Salzsäure und 135 ml Methanol 2 Stunden am Sieden gehalten, dann zieht man das Methanol im Vakuum ab, gibt Benzol zu und destilliert das Benzol-Wasser-Gemisch ab. Der Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit heißem Methyläthylketon und Essigester.
Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch schmilzt das a-tert.-Butylamino-2-methoxy-3,4-dihydroxyacetophenonhydrochlorid bei 189 bis 190° C.
15 g Aminoketon werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von Platin unter Normalbedingungen hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen der Lösung kristallisiert das zurückbleibende 1 - (2 - Methoxy - 3,4 - dihydroxyphenyl) - 2 - tertbutylaminoäthanol aus Aceton. Die Verbindung,
die V2 Mol Kristallwasser enthält, schmilzt bei 97 bis 99° C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 3,4-DihydroxyphenylalkanoIamine der allgemeinen Formel
HO
CHOH-CH2-NHR2 (I)
IO
in der R1 die Methyl- oder die Methoxygruppe, R2 einen Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopentylrest oder den Rest
R3
-Z-(O)n
(H)
20
bedeutet, worin Z einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, η die Zahl O oder 1, R3 das Wasserstoffatom oder die p-Hydroxygruppe und R4. das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bezeichnet, gegebenenfalls in Form reiner Stereoisomerer oder diastereomerer Antipodenpaare, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
35
cO-CH2-NR"R2 (III)
in der R' das Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe oder beide Reste R' gemeinsam und zusammen mit den Sauerstoffatomen eine Acetalgruppe bedeuten und R" ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe reduziert, oder daß man
b) in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel
H2NR2 (IV)
eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'O
R'O
(VII)
55
in der R5 die Gruppe
— CO — oder — CHOH —
bedeutet, reduziert, oder daß man c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'O R1
60
65
RO
(VIII)
in der E die Gruppen
-CH-CH2 (Villa)
O
-CHOH-CH2-X (VIIIb)
und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet, mit einem Amin der Formel HNR"R2 umsetzt, oder daß man
d) unter reduzierenden Bedingungen ein Amin der allgemeinen Formel
R-O R1
R'O-<^~~VCHOH-CH2-NH2 (K)
mit einer Carbonylverbindung der Formel
O = C
(X)
umsetzt, worin R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen geradkettigen Alkylrest und R7 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, wobei die Summe der Kohlenstoffatome in R6 und R7 3 beträgt, und wobei R7 auch den Rest
-Z'-(O)n
(XI)
R4
worin Z' eine Alkylengruppe bedeutet und die Zahl der Kohlenstoffatome in Z' und R6 zusammen höchstens 5 beträgt, darstellen kann und wobei R6 und R7 auch zusammen einen Tetramethylenrest darstellen können, oder daß man
e) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel
R'O
R'O
R5-CO-NHR2 KU)"
in dem R' einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest bezeichnet, reduziert, oder daß man
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel R'O "
R'O
CHOH-CH2-NHR" (XIII)
mit einer zur Einführung des Restes R2 in die Aminogruppe geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel R2 — Y umsetzt, in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen Alkyl- oder Arylsulfonsäurerest be-
I 543
deutet, und daß man in den nach a) bis O erhaltenen Verbindungen etwa vorhandene Schutzgruppen abspaltet, gegebenenfalls primär erhaltene freie Basen in die Säureadditionssalze, primär erhaltene Säureadditionssalze in Salze anderer Säuren oder in die freien Basen überführt und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in die optischen Antipoden zerlegt.
DE1543374A 1966-10-18 1966-10-20 3,4 Dihydroxyphenylalkanolamine und ihre Saureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE1543374C3 (de)

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