DE1543372A1 - Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen

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DE1543372A1
DE1543372A1 DE19661543372 DE1543372A DE1543372A1 DE 1543372 A1 DE1543372 A1 DE 1543372A1 DE 19661543372 DE19661543372 DE 19661543372 DE 1543372 A DE1543372 A DE 1543372A DE 1543372 A1 DE1543372 A1 DE 1543372A1
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acid
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Anton Dr Mentrup
Kurt Dr Schromm
Otto Dr Thomae
Karl Prof Zeile
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Or. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger
Dipl. Phys. R. Holzbauer
Palentanwält· 1 5 Λ 3 3 7
München 2, Bräuhausstrafje 4/111 ° ' *·
Oase 1/860 (253)
10/Hüok
CH. Boehrittger Sohn, XngeXheiEa am Rhein Verfahren lur Hex»*tolluag von o-eubetituierten 3,4-Moxy-
aissaaMisaaiaiSiasatsisaiaaiKaKaisBwataiaMsscssaiiamsssrciataia
phisnyXalkanolaiainan
GMi2«tteteaid der Erfindung sind Verfahren sur Horetollung neuer o-eubetitulerter 3,4-Dloxyphenylalkonolemine der allgemeinen yonael
die euch In 7orm reiner Stereoieomerer vorliegen können, sowie ihrer Säureedditioneealse.
Die Subetituenten haben in der obigen formel wie auoh la telgenden naohetehend« Bedeutungen!
BAD
109814/2118
R1 bedeutet eino Alkoxy- oder Alky !gruppe, deren Kohlenetoffketta 2 bis 5 Kohlenetoffatome enthält und die unversweigt oder verzweig sein kann, oder einen Cyoloalkoxyreat nit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
R2 bedeutet ein Weoö er stoff atom oder einen niederen Alkylreet und
Hv bedeutet einen unvermrreigten oder verneigten Alkylreet mit 1 bis β Kohlenstoff atomen, einen Cyoloalkylreat alt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Banzodiox&nylalkylreat, worin die Alkylgruppe 1 biß 3 Kohlenetoff atome enthält, oder den Beet
R5
Ii
worin Z einen unversvreigten oder verzweigten Alkylenreet mit 2 bis 6 Kohlenetoff at omen, η die Zahl 0 oder 1 und S^ und Rg, die gleioh oder verschieden «ein können, Waeseratoffatoae, Hydroxy«·, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppen bedeuten. R^ «teilt ein Waeaeratoffatom oder einen Aoylreet dar.
Die neuen Verbindungen werden naoh übliohen Methoden hergestellt. Beeondore bewahrt haben eioh folgende Arbeltawviaens
1.) Man reduziert ein Keton der allgemeinen Formel
1098U/2118
R1O R,
Vv π _ pa _. τ> TTT
In dieoe? Formel und auoh im folgenden hat R1 dl· Bedeutung dee Reetee R. oder bedeutet eine geeignete, vorzugeweiae hydrolytisch oder h: drogenolytiech abopaltbare Gruppe, beispielsweise eine Aoyl« oder Benzylgruppe; beide Reste R* können auch gezaeineam ναιά aueammen mit den Sauerstoffatomen eine Aoetalgruppe TaaBolohnen, die ale Kohlenwaasafatoffreet vorEugaweiee die Diphenylmethylen- oder die Oyoloheacylidengrupp« enthält} R" β teilt ein Waaaerntoffatom oder eine Beneylgruppe dar. Die Reduktion erfolgt lieiepieleveiee alt Wasserstoff und Hydrlerungiikatalyeatoren, TorsugQfieiee Raney-Hiokel, Platin oder Palladium, oder ait komplexen Hydriden, lsaJbeeondere Hatriumboranat oder Lithiuaalanat, oder noch Meerwein-Ponndorf. Sie 3ohut»gruppen R* und R1' können Tfähreuri oder nach der Reduktion, gegebenenfall* etufeniieiee, naoh tibllohtm Verfahren abgespalten «erden.
Die al« Auigangeaubetanmen verwendeten Terbiaduagen der Pormel XIX können naoh ttbXiohen Methoden erhalten «erden, beieplelevelee durol. Umsetzung einer Verbindung der Formel
' BAD ORlClNAL
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H1O
C - CE - R0 IV
0 Hal
(Hai » Chlor, Brom oder Jod)
oit einer Aalnoverbindung der Formel
2·) Man reduziert in Gegenwart von Aminen der Fortsei H5 Verbindungen der formel
R1O R1
R'O tf Xs— ö - C - % VIa
/ Il ft *^
ü li
Q Q
Sf0
1
_^ \»— CH-C-R
Die Reduktion kann duroh katalytische Hydrierungr vorsug«~ «eiee mit Raney-Hiekel-, Platin* oder Palla4iunkataly«atoren oder oit koaplczen Hydriden, vereugeirelee alt ifati'iunboranat oder Litolunalanat, durongeiUhrt nerden* Gegebanenfalle Scann
BAD ORJGJNAi Ϊ O & $ U / 2 1 1 3
auch die durch Kendeneation zunächst hergestellte Sohiffaohö Baee eingeaetet werden. Der Haet R1 wird, falle erforderlioh, wie unter 1 beschrieben abgespalten.
Die ala Ausgangeverbindungen vollendeten Diketone der formel VIa können nach Üblichen Verfahren, z.B. duroh Oxydation geeignet subetitulerter Aoβίο-, Propio-, Butyro» und Yalerophenone mit Selendloseyd hergeetellt werden.
3·) Man eetst Verbindungen der Allgemeinen Jorsiel
CH - R2 VIIa
oder
CH-CH-R0 YIIb
OH
1 1
worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, alt Aalnen der Formel
HHR11R3 V
BAD
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Die Reaktion kann beispielsweise bei Xeraperaturen sswisohen 0 und 1000C in wäsarig-alkoholiacher lönung erfolgen.
Venn in den dabei erhaltenen Verbindungen der Rest R* eine andere Bedentang als Wasserstoff oder Acyl besitzt bsw. der Rest R" die Bensy!gruppe bedeutet, so «erden die betreffenden. Gruppen nötigenfalls in üblioher Weise abgespalten.
4-·) Man substituiert imine der allgemeinen Pormel
"IX
R«0—J/ \y—CH - OH - Η« VIII
OH
in der ialnogruppe durob reduktive Alkylierung mit geeigneten Aldehyden oder Ketonen Bwecks Einführung des Restes R,,
Diese Aldehyde oder Ketone können durch folgende Formel wiedergegeben Werdens
0 - C
«8
In dieser formel bedeuten R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R8 einen geradkettigen oder verzweigten
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AlkyXrest, wobei die Suauae der Kohlenstoff atome in E^ und höchstens 7 beträgt, den BonaoaioranylG.lkylx'eot, worin die Alkylgruppe 1 oder 2 Kohlenetoffatomo enthält, oder den Rest
(Z · bedeutet eine Alkylengruppe und die Zahl· der Kohlenstoff atome in Z1 und R» susammen beträgt höchstens 5); R» und R8 können auch zusammen einen Alkylenreet mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,
Sie Reduktion erfolgt vorzugsweise katalytisch alt Wasserstoff an Palladium-, Fiatin- oder Nickel-Katalysatoren. Etwa vorhandene nydrogenolytisoh abspaltbare Sohufcegruppen werden dabei gleichzeitig entfernt· Tails R' eine Acylgruppe ist, kanu diese gewünschtenfalls nach der Reduktion in Üblicher Weise hydrolytisch oder alkoholytisoh abgespalten warden.
Als Reduktionsmittel können statt Wasserstoff und Hydrierungekatalysatoren auoh Hatriumboranat oder Lithiumalanat verwendet werden.
bad cn;c:;^,t 1098U/2118
AIg Ausgangsstoffe dienen dabei vorzugsweise solche Verbindungen der Forme! VIII; worin R' eine Schutzgruppe ißt. Die gegebenenfalls vorhandenen Schutsgruppen werden je naoli ihrer Art hydroganolytieeb oder hydrolytisch abgespalten.
Amine äer Formel VIII sind über entsprechende Isonitrosoketone, Cyanhydrine, BenzoylAyaiiide, Hydrazide f Axidlophenene und; Diaaojphenone zugänglich. Es ist jedoch niaht erforderlieh; au~ nächst die freien Amine herzustellen und zu isolieren; vieiraehr Können die genannten Vorbindungen ela oolche der reduktivön Alky lierung unterworfen werden.
5») Man oetzt eiu Aain der Formel VIII mit einem 431<ylierung£- mittel R*X um, des unter Abspaltung dos Moleküls Hl die Ein« führung dee Restes PU in die Anincgruppe bewirkt. Y bedeutet «in Chlor-* Brom- oder Jodetoia oder einen Alkyl- oder Aryleulfon« säurerect. Sie Reaktion wird ztieckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Natrium» oder Kaliumcarbonat dux'chgeführt«
6.) Hau reduziert Carbonsäureamide der «llg«m«in«n Ροπη·1
R1O R
O R1
LS
V-«-.OH -
j I
OH
LS
R'O-—ß KV-«-.OH - C » 0 IX
\—/ j
Reduktion erfoi.gt vorsugowoiae mit komplexen Hydriden, s.B· Litliiunjalenat· AXc Auogawgaverbindungen sind besondere eolche
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Carbonsäure« nici© der Poraei. ΪΧ geeignet» nor in die 3- ußd die 4-atänSige OH~G>:uppQ ia Form von Aoetal- oder Sensylßthorgruppienm^eii gooehütst eiad. Bie Schutzgruppan werden nach der Reduktion abgespalten, wie unter 1.) beockrieban iott liaoh dea vorstehßüdea Verfahren «erden Verbindungen der erhalten, in denen H^ ein Wasserstoffatoa iet.
Bie RuiheziAoX^e der Abspaltung gegebenenfalls vorhandener Sohuts* gruppen und der reduktiven Umaotzung Eur Heretellung der erfin« dungegemäßen Verbindungen kann entsprechend·den Högliohktiten sur Abspaltung dor Sonutegruppen variiert m9raen. Sofern sunäohnt Verbindungen der Formel I mit freien OH-Gruppen in 3- und 4-des Phenylringa erhalten werden, können diese Gruppen aoyliert werden.
Wenn die erfindungsgeaäfien Verbinduagen eis freie Basen vorliegen, dann werden ei· gewünaohtenfalle in Ihre phyBiologitoh ver» trägliohen Säureadditioneealse übergeführt, sunächat erhalten· Salze in die Saleβ anderer Säuren* Geeignete Säuren aind bei» eplelevreiee Salseäur·, Bromwaseeratoffsäure, Sohvefeloäure, Phosphoreäure* Weinsäure» Funarsäure» Maleinsäure, AeoorbinoHure, 8-Ghlortheophyllin, Benzoteäur·, Cyolohexyleulfaaineäure. Venn eunHchot die Saise isoliert «erden» βteilt man au· Urnen gewüneohtenfallo die freien Basen her.
BAD CTCJfJAL 1098U/2118
Sofern die AuBgattgeverbindungen ateraoieomere Formtn bilden« können auoh die reinen Stereoisonerea bei den «rflndungegtmäßen Verfahren eingeeetst werden« Wenn die Endprodukte der allgemeinen Formel Z nur ein aaymetrisohee Kohlenstoffatom enthalten, eo werde aie gewUnsohtenfalls in die optieonen Antipoden aufgetrennt. Wenn mehrere Aayonstriesentren vorhanden, aiod, eo können die Raoeaate der einseinen Spiegelbildieoaeren in üblicher Weise voneinander getrennt und gewUneohtenfall· ihreraeite in die jeweiligen optieehen Antipoden eerlegt «erden* Zur Trennung der Spiegelbild-
isomeren dient vorzugsweise die fraktionierte Kristallisation ihrer Salse alt ojtieoh aktiven Sauren, *.B. Dibeneoyl- oder Ditoluyl-a-Weineäure.
Me neuen Verbindungen eind Broaoliolytika oder bewirken eine Sr* Weiterung der peripherea öefäSe. Sin· beeonder« gut· Wirkung «eigen dl· Verbindungen, la denen B1 ein· Ithoxy-, ithyl- oder fropylgrupp·, B2 «la Wa»e«r*toffato«» «Int M»thjl- oämr Ithylgruppe und B. einen Alkylrcst alt 1 bia 8 rohl*iwtoff)ato«en oder •inen Cyolopentylrtet oder «inen Heat der Torael IZ, worin 2 ein AUtylenreet alt 3 ble 4 Xohlenetoffatoaen iat, bedeuten.
I1Ur die Applikation werden dl· neuen Verbindungen alt dan in der golenleohen Sharaasie üblichen Trägerstoffen und ZuaMteen rtrarbeitet. Geeignete Anwendungsforaen «lud Spraye, Tabletten, Dragees, Granulate, Zäpfohea, Lösungen und Suspeneloaen,
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Die folgenden Seinpiele sollen die Erfindung weiter erläutern: Baiepie.l χ
j «.( 2-& thoxy-314-di oxyphenyl) -1 -oxy-2-ieopropylaiainoäthan
2~0xy~3»4-diphGnylnethyleiidioxyacetQphenon wird in Aceton mit Natronlauge in das Natrium-Sala übergeführt und dieses mit Äthanol mit Äthyljodid aura 2-Xthoxy~3t4-"äiphenylenäioxyaoQtophenon (?. * 820C) umgesetzt. 72 g dieses Ketone werden in Benzol mit 10 ml Brom und dann mit 60 g Beneyliaopropylamin bei 600C zum 1-(2-Xthoxy-3,4-diphenylrae thylendioxyphenyl) -1 -oxo-2«( !»enjsyl-ieopropylamino)-äthan umgesetst. Dieoee wird als Rohbaee.(81 g) in einer Mischung von 540 ml Methanol und 270 al Wasser nach Reinigung über Tierkohle mit Pallidiumkohle hydriert und dae gebildete 1 ·( 2-Xthoxy·?, 4-dioryphenyl)-1 -oxo-2-ieopropylaair.oäthan ale Hydroohlorld mit Aoeton ieoliert. P. » 205 * 2050C (aue 95 ^lgem Xeopropanol).
20 g de« Aminoketone «erden in 200 ml Hit Platin (aus 1 g Pt O2) hydriert. So werden 18 g dea entstandenen 1-(2-Äthoxy-3>4-<lioxyph©nyl)-1-oxy-2«ieopropylaniinoäthene ale Hydrochlorid (9. « 1820C) ieoliert; ?. - 1840O aus Xthanol.
Beispiel 2
3-0xy-4-nwthoxyftoetoplienon wird mit Allylbromid sum 3-Allyloxy-4-
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methoxy-acetophenon (Kp. 180 - 1820A £κη Hg) urageaetst und diesoo thermisch in daa 2-Allyi-3-oxy-4-nie*ho:xyaoetophe»oii (¥. » 8? - 89C' umgelagert« Mit Waaaeratoff/Pallediuia wird die olefinische Seiten-* kette stum 2»Propyl-3»oxy«4-Meth03cyßcei;op3!ienon hydriert und dieeoe durch Aoetyiieruiiij und Broaierung in daa 2-?ropyl-3-acotoxy-4~ metlioxy-browacetophenon und duroh Ur-iastKU^ mit 1«3?ropyl~bsnsyl~
ioopropylejnino)-äthon übergeführt. Aus ditaßoa wird nach Verseifung mit methenoliacher Saleaäure dae 1-(2-Propyl-3-oxy-4-nsethoxy* phenyl)-1-oxo-2-(benßyl™isopropylaiaino)-äthasi ale Hydrochlorid ieoliert; F· * 1000C,
113 g didaer Verbindung warden in Mothenol/Vaaeer mit Wasserstoff/ Palladium entbeneyllert (Schmelzpunkt dee Hydrochloride 93 - 95°C; und duroh Kochen mit 50-^igem Broniwaeeerstoff ζιυη 1-(2-Propyl~ -314-dioxyphenyl)-1-oxo-2-iβopropylaraino&than entnöthyliert (Schmtlzpunlct dee Hydroohlorida 181 - 1820C). Aus dem Aninoketon wird die Base freigeeetsrt. 27,5 g der Base «erden bei 600C in Methanol mit Eaney-Hiokel ale Katalysator hydriert und nach fast theoretischer Waeeeratoffaufnähme daa entotandene 1~{2-PropyJ -3,4-dioxyphenyl)-1-oxy-2-ieopropylaainoäthan ale Hydrochlorid ieoliert; P. - 158 - 159°C (aue Äthanol).
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Claims (13)

Patentansprüche
1. Verfahren «ur Herateilung von Verbindungen der allgemeinen Forme!
O R.
CH-CH-R0
OH JfH - R3
in der B1 eine Alkoxy· oder Alkylgruppe, deren Kohlenstoffkette 2 bis 5 Kohlenetoffatome enthält und die unverzi/eigt oder vereweigt eein kann« oder einen öyoloalkoxyreet mit 3 oder 6 Kohlenet of fat omen, E2 ein Wasseret off atom oder einen niederen AUcylreat, H5 einen unveraweigten oder vorzeigten Alkylreet mit 1 bie 8 Kohlenetoffatomen» «inen Oyoloalkylreet mit 3 bis 6 Kohlenstoff at oaen Γ den Bensodioxei^rlalkylrefit, worin die Alkylgruppe 1 bie 3 Kohlenetoffatooe enthält» oder den Rest
5 IX
bedeuten, wobei Z ein unYereweigter oder ^ersireigtei* AUqrlen·» reet mit 2 bie 6 Kohlen* toffatomen» η die Zahl 0 oder 1 und Η«, und Hg, die gleioh oder ?ereot!itdeii Λ«'.ι ktiwmnt
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Wasserstoff, Hydroxy-, niedere Alkoxy- odor niedere Alky!.gruppen sind und R^ ein Waeeeratoffatoia oder einen Aoylreat bedeutet, eowie ihrer phyelologieoh verträglichen Säureaüditioneaale«, dadurch gekennzeichnet, daß asu
a) ein Keton der allgemeinen Formel
in der R* die Bedeutung dee Roe tee R^ hat oder eine geeignete, vorsugswelee hydrolytieoh oder hydrogenolytleoh abepaltbare gruppe, beispielsweise eine Aoyl- oder Bensylgruppe bedeutet, oder beide Reste R* gemeinsam eine substituierte Methylengruppe, vorsugswelee die Diphenylmethylen- oder die Cyolöhexylidengruppe bedeuten und R" ein Wasser« stoffate« oder «ine Bensy!gruppe darstellt, reduziert, oder dafl »en
b) eine Yerbindung der allceowinen Fomeln R'O
R«0 {/ ^ C - 0 - Rft TIa
bad or 1098U/2118
- Vr-
/ff
oder
R(
H-O R1
CH *. C - B
J 1
OH 0
VXb
In Gegenwart von Aminen der Fomiel oder daß man
redaeiert»
0) ein· Verbindung dtr ellgemeinen Formeln
RfO R
R«0 V/
OH CH -
VXIa
oder
H1O
R»0
OH X
VIIb
worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet» oit Verbindungen der !formel
HIR11R- V
umeetst, oder d*8 aaa
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d) ein Aiiin der allgemeinen Formel
R*0
R»0
CH-CB-R9
i I Λ
OH
VIII
in Gegenwart geeigneter Aldehyde oder Ketone mit Reduktionsmitteln gehandelt* oder daß man
e) ein Aoin der allgemeinen Formel VIII mit einem Alkyli·- rungsiBittel der allgemeinen Formel R-Y umsetzt, worin Y insbesondere ein Chlor«» Brom-oder Jodatom oder einen Alkyl« oder Aryleulfonaäurereet bedeutet» oder daß man
£) ein Carboneäureeaid der allgemeinen Formel
R1O R-
C m O
SH-R3
IX
reduziert,
und .daß «wTi in den naoh a) bie f) erhaltenen Verbindungen etwa vorhandene Sohutegruppen abepaltet, freie phenolieohe OH-Gruppen genUneehtenfalle aoyliert, gegebenenfalle primär erhaltene freie Basen in Säureadditioneaalze, primär erhaltene
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Salze in Seise anderer Säuren oder in die freien Basen Überführt.
2. Verfahren naoh Anspruch 1 a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Wasseretoff und Hydrierungekatalysatoren, vorzugafwiae Baney-Hiokel, Platin oder Palladium» oder alt komplexen Hydriden, vorsugairoiea Natriumboranat oder Lithiumalanat, oder naoh lieerwein-Ponndorf durchführt.
3. Verfahren naoh Anepruoh 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion insbesondere katalytisch über Hydrierungekatalyeatoren, wie Ranoy-Nickel, Platin oder Palladium, oder mit komplexen Hydriden, Yorsugevreiee XdLthiumalanat oder Natr iumboraaat > durolifuhrt ·
4. Verfahren naoh Anepruoh 1 d, dadurch gekenneelohnet, daß man die Reduktion voreugeirelae mit Waeeeretoff und Hydrierungakatalyeatoren, inebeeondere Raney-Niokel, Platin oder Palladium« oder mit komplexen Hydriden, insbesondere. Lithiumalanat oder Hatriuaboranat,durchführt.
5. Verfahren naoh Anepruoh 1 f, dadurch gekennseiohnet, daß nan die Reduktion voreugeweiee mit einen komplexen Hydrid, β.B. Li thiumalanat,durchfuhrt·
BAD Cri:C"\fAL 1098U/2118
- τη -
JS
6. Verfahren naoh den Ansprtiohen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß nan, falle die Ausgangeverbindung in stareoiaoaeren Formen vorliegt, eines der Stereoisomeren ale Auagangeverblndung verwendet.
7. Abänderung dee Verfahrens naoh den Ansprüchen 1 bie 6, daduroh gekennzeichnet, daß man sunäohst erhaltene Basen der allgemeinen Formel I oder ihre Sales In die Stereoieooeren auftrennt und die optisch aktiven Baeen gegebenenfalls In phyeiologieoh verträgliche Salse» die Sal«e in die freien ^Ββββη oder in die Salsa anderer Säuren überführt,
8. Abänderung des Verfahrene naoh den Ansprüchen 1 bis 7» daduroh gekennzeichnet, daß nan Stereoieoeerengemieche eoloher Verbindungen der Porael I, die nindeeten» »wei Aaymnietriesentren beeitsen, nach an eich bekannten Hethoden in die veraohiedenen Raoemate aerlegt und gewtlneohtenfalle diese ihrerseits in die optieohen Antipoden auftrennt.
9· Verbindungen der allgemeinen Formel I« in Waxm der Stereoieooerengeaieohe eowie der reinen Stereoieoaeren« als freie Basen und ale SäureadditlonesalBe.
1098U/2118
10. 1«(2-
und eeinö-Säuraadditioüßsalze.
11. 1»(2-
und seine Säurea&ditioneeal&e.
12. Pharmaseutiaohe Zubereitungen« enthaltend eine oder mehrere der Subatansen gemäß Anspruch 9 in Verbindung mit den in der galenieohen Pharmazie üblichen Hilfe·» und Trägeratoff en.
13. Verfahren sur Bronoholyeo bei Meneohen, gekennzeichnet durch die Verabreichung therapeutischer Dosen einer oder mehrerer Subetansen geaäß Anspruch 9 in Form ph&naaEeutieohft? Zuberelftungen geaäß Anipmoh 12.
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DE19661543372 1966-10-18 1966-10-18 Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen Pending DE1543372A1 (de)

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