DE1164399B

DE1164399B - Verfahren zur Herstellung von neuen analgetisch wirksamen Phenylalkylaminen

Info

Publication number: DE1164399B
Application number: DEF34467A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Krohs; Dr Leopold Ther; Dr Gerhard Vogel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-07-19
Filing date: 1961-07-19
Publication date: 1964-03-05
Also published as: US3225098A; GB1008639A; FR2065M; DK108978C; DK106495C

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

F 34467 IVb/12 ο

19. JuU 1961

5. März 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylaminen der allgemeinen Formel I

R₃ R₅

CH

worin Ri ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder die Benzylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Pentyl-(3)- oder Cyclopentylgruppe und R₄ und R5 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom Glieder eines gesättigten Ringsystems mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a) Ketone der allgemeinen Formel III

O = C

III

R?

worin Re eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder R6 und R7 gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom Glieder eines gesättigten Ringsystems mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel II

Rs
" V-C-CH₂-NH₂ II

R₂

RiO

worin Ri bis R3 die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder

b) Amine der allgemeinen Formel II mit Estern der allgemeinen Formel IV

R₅
X-CH IV

R₄

worin R4 und R5 die angegebene Bedeutung Verfahren zur Herstellung von neuen
analgetisch wirksamen Phenylalkylaminen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Krohs, Bad Soden. (Taunus),

Dr. Leopold Ther,

Frankfurt/M.-Unterliederbach,

Dr. Gerhard Vogel,

Frankfurt/M.-Zeilsheim

besitzen und X einen anorganischen Säurerest oder organischen Sulfonsäurerest bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von den Säurerest abspaltenden Mitteln, umsetzt oder
c) Amine der allgemeinen Formel II in Gegenwart von überschüssigem Raney-Nickel mit Alkoholen der allgemeinen Formel V

HO —CH

R₅

R₄

worin R4 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt und, falls in den Verfahrenserzeugnissen der Substituent Ri eine Alkylgruppe bedeutet, diese gegebenenfalls nach üblichen Methoden abspaltet oder, falls Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxylgruppe gegebenenfalls in üblicher Weise in die Alkoxygruppe überführt oder, falls Ri die Benzylgruppe bedeutet, gegebenenfalls den Benzylrest durch katalytische Hydrierung abspaltet. Mit besonderem Vorteil ist zur Herstellung der Verfahrensprodukte die Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II mit Ketonen der allgemeinen Formel III geeignet.

Die Alkylreste R₂, R₄ und Rs können gleich oder verschieden, geradkettig oder verzweigt sein. Genannt seien beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und sekundäres Butyl.

409 537/571

Als Amine kommen beispielsweise in Betracht:

2-(3 '-Hydroxyphenyl)-2-pentyl-(3 ")-butyl-

amin-(l), 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-pentyl-(3")-pentyl-

amin-(l), 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-pentyl-(3")-3-methyl-

butylamin-(l), 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-pentyl-(3")-3-methyl-

pentylamin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-butyl-

amin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-pentyl-

amin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-3-methyl-

butylamin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-3-methylpentylamin-(l),

2-(3 '-Äthoxyphenyl)-2-pentyl-(3 ")-butylamin-( 1), 2-(3^/-Athoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-pentyl-

amin-(l), 2-(3'-Äthoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-3-methyl-

butylamin-(l), 2-(3'-Athoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-3-methyl-

pentylamin-(l), 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentylbutyl-

amin-(l), 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentylpentyl-

amin-(l), 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-3-methyl-

butylamin-(l), 2-(3'-HydroxyphenyI)-2-cyclopentyl-3-methyl-

pentylamin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentyIbutyl-

amin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylpentyl-

amin-(l), 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-3-methyl-

butylamin-(l), 2-(3'-MethoxyphenyI)-2-cyclopentyl-3-methylpentylamin-(l),

2-(3'-ÄthoxyphenyI)-2-cyclopentylbutylamin-(l), 2-(3'-Äthoxyphenyl)-2-cyclopentylpentyl-

amin-(l), 2-(3'-Äthoxyphenyl)-2-cyclopentyl-3-methyl-

butylamin-(l), 2-(3'-Äthoxyphenyl)-2-cyclopentyl-3-methyl-

pentylamin-(l), 2-(3'-Benzyloxyphenyl)-2-cyclopentyl-

butylamin-(l), 2-(3'-Benzyloxyphenyl)-2-cyclopentyl-

pentylamin-(l), 2-(3'-BenzyIoxyphenyl)-2-cyclopentyl-

3-methylbutylamin-(l) und 2-(3'-Benzyloxyphenyl)-2-cyclopentyl-3-methylpentylamin.

Als Ketone der allgemeinen Formel III kommen im einzelnen ζ. B. folgende Verbindungen in Frage: Aceton, Methyläthylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon, Diäthylketon, Dipropylketon, Methylvinylketon, Isopropylidenaceton (Mesityloxyd), Cyclopentanon, Cyclohexanon.

Die als Ausgangsstoffe in Frage kommenden Amine der allgemeinen Formel II lassen sich vorteilhaft durch Hydrierung der entsprechend substituierten Cyanide in Gegenwart von Katalysatoren der VIII. Gruppe des Periodensystems herstellen.

Die Cyanide wiederum können aus den entsprechend substituierten Benzylcyaniden durch Reaktion mit Natriumamid und Alkyl- bzw. Cyclopentylhalogeniden in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewonnen werden.

Die Reduktion der Ketone der allgemeinen Formel III in Gegenwart der so erhältlichen Ausgangsstoffe kann in an sich bekannter Weise, z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe

ίο des Periodensystems, vorzugsweise mit Palladiumkatalysatoren, erfolgen. Die Umsetzung kann in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise kann man in Gegenwart eines Überschusses an Keton arbeiten, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen bis zu 5O⁰C und bei geringem (1,1 atü) oder höherem Wasserstoffüberdruck (bis zu 50 atü) vorgenommen. Das überschüssige Keton wird bei dieser Ver-

ao fahrensweise nicht zum Carbinol hydriert und kann zurückgewonnen werden. Man kann aber auch ohne die Verwendung eines Ketonüberschusses arbeiten und ein anderes geeignetes Lösungsmittel, z. B. Methanol, einsetzen. An Stelle von Palladium

as können auch Nickelkatalysatoren (Raney-Nickel) Verwendung finden. Ebenso kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.

Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man Amine der allgemeinen Formel II mit Estern anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IV umsetzen. Als solche kommen z. B. in Frage: Isopropyljodid, sekundäres Butylbromid, 3-Brompentan, 2-Brom-3-methylbutan, 2-Brom-4-methylpentan, Cyclopentylbromid, Cyclohexylbromid, p-Toluolsulfosäureisopropylester, Diisopropylsulfat.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig durch Erhitzen der Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, Isopropanol, Benzol,.

Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 80 und 130⁰C. Die Dauer des Erhitzens richtet

* sich nach der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der Esterkomponente und liegt im allgemeinen zwischen einer Stunde und 20 Stunden. Zum Abfangen der gebildeten Säuren setzt man das Amin der allgemeinen Formel II zweckmäßig in zweifachmolarem Überschuß ein und verwendet ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, worin das bei der Umsetzung entstehende Aminsalz unlöslich ist. An Stelle eines zweiten Mols Amin lassen sich zum Abfangen der gebildeten Säuren jedoch auch andere basische Verbindungen, z. B. Natriumbicarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Diäthylanilin, verwenden. Die Umsetzung läßt sich auch ohne Lösungsmittel durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 80 und 130° C durchführen, wobei man zweckmäßig das Amin in zweifachmolarem Überschuß einsetzt.

Eine weitere Ausführungsform besteht darin, daß man Amine der allgemeinen Formel II mit Alkoholen der allgemeinen Formel V in Gegenwart von überschüssigem Raney-Nickel längere Zeit auf Tempe-

raturen zwischen 100 und 120⁰C erhitzt. Die Dauer des Erhitzens ist von der Struktur der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig und liegt im allgemeinen zwischen 5 und 15 Stunden. Nach beendeter Reaktion wird das Raney-Nickel abgetrennt und das Reaktionsprodukt wie üblich aufgearbeitet.

Zur Herstellung von Verfahrenserzeugnissen, in deren allgemeiner Formel der Substituent Ri für ein Wasserstoffatom steht, wird zweckmäßig zunächst die entsprechende Alkoxy- oder Benzyloxyverbindung nach einer der angegebenen Methoden hergestellt. Die Alkoxyverbindungen können danach in üblicher Weise, beispielsweise durch Erhitzen mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Aluminiumchlorid oder Pyridinhydrochlorid, in die entsprechenden Hydroxylverbindungen übergeführt werden. Verwendet man als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse Benzyloxyverbindungen, z. B. 2 - (3' - Benzyloxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin - (1), so kann die Umsetzung entweder in einem oder in zwei Arbeitsgängen vorgenommen werden. Führt man beispielsweise den Rest der allgemeinen Formel

-CH

R₅

R₄

durch katalytische Hydrierung von Ketonen mit Aminen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Palladium als Katalysator ein, so wird die Benzylgruppe im gleichen Arbeitsgang abgespalten. Wird der Rest der allgemeinen Formel

-CH

R₅

R₄

hingegen nach anderen Methoden eingeführt, z. B. durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II mit Estern der allgemeinen Formel IV, so bleibt die Benzyloxygruppe zunächst erhalten und kann gewünschtenfalls in einem weiteren Arbeitsgang, ζ. Β. katalytisch mittels Edelmetallen der VIII. Gruppe des Periodensystems, abgespalten werden.

Andererseits kann auch, falls nach einer der vorstehend abgehandelten Ausführungsformen Verfahrenserzeugnisse erhalten werden, in deren allgemeiner Formel Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxylgruppe durch Alkylieren in üblicher Weise, z. B. mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in alkalischer Lösung, in die Methoxy- oder Äthoxygruppe übergeführt werden.

Die Verfahrenserzeugnisse können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispielsweise können zur Salzbildung herangezogen werden: Anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure. Als organische Säuren kommen z.B. in Frage: Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Heilmittel dar und zeichnen sich bei guter Verträglichkeit insbesondere durch wertvolle analgetische Eigenschaften aus.

Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verfahrenserzeugnisse kann z. B. mit der bekannten Brennstrahlmethode nach Wolff, Hardy,

ίο G ο ο d e 11, J. CHn. Inv., Bd. 19, 1940, S. 659, an der weißen Maus demonstriert werden. Nach dieser Versuchsanordnung wurde bei Kollektiven von weißen Mäusen die Reaktionszeit auf den thermischen Reiz vor und nach subkutaner Applikation der Präparate geprüft. Diese Technik wurde noch insofern geändert, als bestimmte Kriterien herangezogen wurden, um die Prozentzahl der auf den Reiz positiv reagierenden Tiere zu ermitteln. So konnten recht genaue Relationen gefunden werden. Für das N-sekundäre-Butyl-2-(3'-hydroxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin - (1) - hydrochlorid wurde nach dieser Methodik bei subkutaner Applikation der ED₅O-Wert von 0,85 mg/kg ermittelt. Vergleichsweise beträgt der EDso-Wert des bekannten 2- Dimethylamine - 4,4 - diphenylheptanon - (5) - hydrochloride bei subkutaner Applikation 1,5 mg/kg. Das Präparat erwies sich somit bei subkutaner Applikation als doppelt so stark wirksam wie das bekannte 2-Dimethylamino-4,4-diphenylheptanon-(5)-hydrochlofid.

Zum Unterschied hiervon beträgt die in der deutschen Patentschrift 1 058 063 für die Verfahrenserzeugnisse angeführte beste analgetische Wirkdosis 25 mg pro Kilogramm Maus (peroral), die in der deutschen Patentschrift 1 095 840 angegebene 20 mg pro KiIogramm Maus (subkutan).

Das genannte Verfahrenserzeugnis zeigt außerdem an der durch subkutane Applikation von 1 -Phenyl-2-methylaminopropanhydrochlorid erregten Maus in der Methode nach Ther (Südd. Apoth.

Ztg., 1953, S. 292) eine deutliche sedative Wirkung. Ebenso konnte nach den von Ther, Vogel und Werner (Arzneimittelforschung, Bd. 9, 1959, S. 351), vorgeschlagenen Prüfungsmethoden am Goldhamster sowie nach der Methode von Vogel und Ther (Arzneimittelforschung, Bd. 10, 1960, S. 806) an der Baumwollratte eine deutlich sedativneuroleptische Wirkung festgestellt werden.

Beispiel 1

N-sekundäres Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-butylamin-(l)

30 g 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-butylamin-(l) und 150 g Methyläthylketon werden in Gegenwart von Palladium als Katalysator bei 50⁰C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des überschüssigen Methyläthylketons erhält man das N-sekundäre Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-butylamin-(l) in quantitativer Ausbeute. Das entsprechende fumarsäure Salz schmilzt bei 107⁰C.

Durch 8stündiges Erhitzen der Methoxyverbindung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß wird die Methylgruppe abgespalten. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-sekundäre Butyl - 2 - (3' - hydroxyphenyl) - 2 - pentyl - (3") - butyl-

amin-(l), das ein Fumarat vom Schmelzpunkt 167°C bildet.

Das als Ausgangsstoff dienende 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-pentyl-(3")-butylamin-(l) vom Kp.3 148 bis 152 ⁰C erhält man durch Hydrierung von: (3-Methoxyphenyl)-äthylpentyl-(3')-acetonitril (Kp.e 148 bis 150⁰C), welches aus (3-Methoxyphenyl)-äthylacetonitril durch Reaktion mit Natriumamid und 3-Brompentan hergestellt werden kann.

Beispiel 2

a) N-Isopropyl-2-(3 '-methoxyphenyl^-cyclo-

pentylbutylamin-( 1)

20 g 2 - (3' - Methoxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin-(l) werden in 100 g Aceton entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-Isopropyl-2 - (3' - methoxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin - (1), dessen Hydrochloric! bei 145⁰C schmilzt.

Die gleiche Verbindung erhält man durch 15stündiges Erhitzen von 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) mit überschüssigem Isopropanol und viel Raney-Nickel oder durch 3stündiges Erhitzen mit 1 Mol Diisopropylsulfat auf 100⁰C.

b) N-sekundäres Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-

2-cyclopentylbutylamin-( 1)

300 g 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) werden in 750 g Methyläthylketon entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-sekundäre Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l), dessen Hydrochlorid bei 185°C schmilzt.

Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-( 1) mit Methylvinylketon und Palladium als Katalysator bei 50⁰C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.

30 g 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutyI-amin-(l) werden mit 100 ml sekundärem Butanol und viel Raney-Nickel 15 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch erhält man durch fraktionierte Destillation das N-sekundäre Butyl - 2 - (3' - methoxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin-(l), dessen Hydrochlorid bei 185⁰C schmilzt.

Die gleiche Verbindung erhält man, wenn man 50g2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) mit 13,5 g sekundärem Butylbromid in 200 ml Toluol 12 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Überschuß an 2 η-Natronlauge verrührt, die Toluolschicht abgetrennt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand fraktioniert destilliert.

Weiter wurden aus 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) durch Hydrierung mit Ketonen folgende Verbindungen erhalten:

e) aus Diäthylketon das N-Pentyl-(3")-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopenty lbutylamin-( 1); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 155°C;

f) aus Cyclopentanon das N-Cyclopentyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cycIopentylbutylamin-(l); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 23O⁰C;

g) aus Cyclohexanon das N-Cyclohexyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-( 1); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 195°C.

10 Durch 8stündiges Erhitzen der in den Beispielen 2, a) bis g) beschriebenen 3-Methoxyverbindungen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß wird die Methylgruppe unter Bildung der entsprechenden Hydroxyphenylderivate abgespalten. Beispielsweise wurden folgende Verfahrenserzeugnisse hergestellt:

N-Isopropyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 206°C;

N - sekundäres Butyl -2-0'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 178°C;

N-[3"-Methylbutyl-(2")]-2-(3'-hydroxyphenyl) 2-cyclopentylbutyIamin-(l); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 164° C;

N - Pentyl - (2") - 2 - (3' - hydroxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin-( 1); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 212°C;

N-Pentyl-(3")-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-( 1); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 184° C;

N - Cyclopentyl - 2 - (3' - hydroxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin-( 1); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 209°C;

N - Cyclohexyl - 2 - (3' - hydroxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutylamin-( 1); Schmelzpunkt des Hydrochlorids 236°C.

Das N-sekundäre Butyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) kann man auch erhalten, wenn man 2-(3'-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l), das durch Entmethylierung der entsprechenden Methoxyverbindung mit 48%iger Bromwasserstoffsäure erhalten wird und ein Fumarat vom Schmelzpunkt 150⁰C bildet, mit Methyläthylketon und Palladium als Katalysator bei 50⁰C hydriert.
Das N-sekundäre Butyl-2-(3'-äthoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) erhält man aus der entsprechenden Hydroxyphenylverbindung durch Reaktion mit Diäthylsulfat in alkalischer Lösung.

Das als Ausgangsstoff dienende 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l) vom Kp.5 174 bis 176°C erhält man durch Hydrierung von (3-Methoxyphenyl)-äthylcyclopentylacetonitril (Kp.3 154 bis 156⁰C), welches aus (3-Methoxyphenyl)-äthylacetonitril durch Reaktion mit Natriumamid und Cyclopentylbromid hergestellt werden kann.

c) Aus Methylisopropylketon das N-[3"-Methyl- ^butyl-(2")]-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(l); Schmelzpunkt des Hydrochlorids

Beispiel 3

N-sekundäres Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentyIpentylamin-( 1)

d) aus Methylpropylketon das N - Pentyl - (2")- 6₅ 16 g 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylpentyl-2 - (3' - methoxyphenyl) - 2 - cyclopentylbutyl- amin-(l) werden in 150 g Methyläthylketon entamin-(l); Schmelzpunkt des Hydrochlorids sprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift 200⁰C; hydriert und aufgearbeitet. Man erhält in quanti-

tativer Ausbeute N-sekundäres Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentylpentylamin-(l), dessen Hydrochlorid bei 127° C schmilzt.

Durch 8stündiges Erhitzen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß wird die Methylgruppe abgespalten. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-sekundäre Butyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentylpentylamin-(l), dessen Hydrochlorid bei 228⁰C schmilzt.

Das als Ausgangsstoff dienende 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentylpentylamin-(l) vom Kp.5 178 bis 180° C erhält man durch Hydrieren von (3-MethoxyphenyO-propylcyclopentylacetonitril (Kp.5 168 bis 170⁰C). Letztere Verbindung kann aus 3-Methoxybenzylcyanid, Natriumamid und Propylbromid und nachfolgende Umsetzung des erhaltenen (3-Methoxyphenyl)-propylacetonitrils (Kp.5 134 bis 135°C) mit Natriumamid und Cyclopentylbromid hergestellt werden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen, analgetisch wirksamen Phenylalkylatninen der allgemeinen Formel

25

R₁O

worin Ri ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder die Benzylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Pentyl-(3)- oder Cyclopentylgruppe und R4 und R5 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom Glieder eines gesättigten Ringsystems mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Ketone der allgemeinen Formel

R₆

O = C

worin Re eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R7 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Re und R7 gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoff-

35

40

45

atom Glieder eines gesättigten Ringsystems mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel II

R₃

RiO

worin Ri bis R3 die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder

b) Amine der allgemeinen Formel II mit Estern der allgemeinen Formel

X-CH

R₅

R₄

worin R4 und Rs die angegebene Bedeutung besitzen und X einen anorganischen Säurerest oder organischen Sulfonsäurerest bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von den Säurerest abspaltenden Mitteln, umsetzt oder c) Amine der allgemeinen Formel II in Gegenwart von überschüssigem Raney-Nickel mit Alkoholen der allgemeinen Formel

HO —CH

Rs

R₄

worin R4 und R₅ die angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt und, falls in den Verfahrenserzeugnissen der Substituent Ri eine Alkylgruppe bedeutet, diese gegebenenfalls nach üblichen Methoden, wie Erhitzen mit Chloroder Bromwasserstoff, Aluminiumchlorid oder Pyridinhydrochlorid, abspaltet oder, falls Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls die Hydroxylgruppe in üblicher Weise durch Alkylieren mit vorzugsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat in alkalischer Lösung in die Alkoxygruppe überführt oder, falls Ri die Benzylgruppe bedeutet, gegebenenfalls den Benzylrest durch katalytische Hydrierung abspaltet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 058 063, 55 1 095 840.