DE1058063B - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen substituierten Phenylaethylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen substituierten Phenylaethylaminen

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DE1058063B
DE1058063B DEF22302A DEF0022302A DE1058063B DE 1058063 B DE1058063 B DE 1058063B DE F22302 A DEF22302 A DE F22302A DE F0022302 A DEF0022302 A DE F0022302A DE 1058063 B DE1058063 B DE 1058063B
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Dr Walter Krohs
Dr Karl Schmitt
Dr Leopold Ther
Dr Ernst Lindner
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12 q
^ ffs: c07c
DEUTSCHES M&i&k PATENTAMT ^
AUSLEGESCHRIFT 1058 063
: ΛΛχΟ
F 22302 IVb/12 q
ANMELDETAG: 8. FEB RU AR 1957
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 2 7. M A I 1 9 5 9
Es wurde gefunden, daß man zu neuen substituierten Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
CH9-NH-R,
gelangt, worin R1 ein Wasserstoff atom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylgruppe und R3 einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe im Phenylkern substituierten Phenylalkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Rest bedeutet, wenn man Amine der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von analgetisch wirksamen substituierten
Phenyläthylaminen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Walter Krohs, Frankfurt/M.-Sindlingen,
Dr. Karl Schmitt, Dr. Leopold Ther,
Frankfurt/M.-Unterliederbach,
und Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,
sind als Erfinder genannt worden
CH2-NH2
worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
a) mit entsprechenden Phenylalkyl- bzw. Phenylalkenylhalogeniden bzw. -sulfosäureestern umsetzt und im Falle der Verwendung von Phenylalkenylhalogeniden bzw. -sulfosäureestern die Doppelbindung durch Hydrierung sättigt,
b) in Gegenwart von entsprechenden araliphatischen Aldehyden oder Ketonen katalytisch hydriert,
c) zunächst mit entsprechenden araliphatischen Aldehyden oder Ketonen in Schiffsche Basen überführt und diese anschließend der Hydrierung unterwirft,
d) mit entsprechenden araliphatischen Alkoholen längere Zeit in Gegenwart von Raney-Nickel erhitzt,
e) in Form entsprechender Phenylacylverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt,
in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppe in üblicher Weise reduziert und gegebenenfalls vorhandene Acylaminogruppen nach üblichen Verseif ungsmethoden in Aminogruppen überführt.
Als Ausgangsstoffe seien z. B. folgende genannt: 2,2-Diphenyl-butylamin-(l), 2,2-Diphenyl-hexylamin-(l), 2,2 - Diphenyl - 3 - methyl -butylamin - (1), 2,2-Diphenyl-3-methyl - pentylamin - (1), 2,2 - Diphenyl - 4 - methylpentylamin-(l), 2,2-Diphenyl-2-cyclohexyl-äthylamin-(l), 2,2-Diphenyl - 3 - cyclohexyl - propylamin - (1), 2,2-Diphenyl-3-phenyl - propylamin - (1), 2,2 - Diphenyl - 4 - phenyl - butylamin-(1).
Man erhält die primären Amine, indem man die dazugehörigen Acetonitrile in Gegenwart von Ammoniak und eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, katalytisch
hydriert, wobei zweckmäßig Raney-Nickel bei Temperaturen von 60 bis 1200C unter 50 bis 100 at Wasserstoffdruck Verwendung findet. Die genannten substituierten Acetonitrile erhält man nach bekannten Methoden aus den unsubstituierten Acetonitrilen durch Umsetzung
mit den entsprechenden Halogeniden unter Verwendung von Alkaliamiden oder Alkalihydriden in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur.
Für die Alkylierung der Aminogruppe kommen z. B. die bekannten Methoden in Betracht: Umsetzung mit
Halogenwasserstoff- oder Sulfosäureestern der entsprechenden Alkohole, Hydrierung mit Aldehyden und Ketonen, Erhitzen mit Alkoholen und Raney-Nickel-Katalysatoren, Umsetzung der Amine in entsprechende Acylverbindungen und Reduktion mit Lithiumalu-
miniumhydrid.
Bei der Reaktion mit Halogeniden oder Sulfosäureestern nimmt man die Alkylierung zweckmäßig durch Erhitzen der Halogenwasserstoff- oder Sulfosäureester mit den Aminen in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol,
Benzol, Toluol, Xylol, bei Temperaturen von 80 bis 1300C vor. Die Dauer des Erhitzens richtet sich nach der Reaktionsfähigkeit der Esterkomponente und der angewandten Temperatur und beträgt 2 bis 20 Stunden. So erhält man z. B. die p-Nitro-ß-phenyläthyl-Ver-
bindungen durch 12stündiges Kochen der Amine mit l-p-Nitrophenyl-2-bromäthan in Äthanol oder Benzol. Zum Abfangen der gebildeten Halogenwasserstoffsäure oder Sulfosäure kann man 2 Mol des Amins in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zur An-
wendung bringen. In diesem Falle entfernt man nach Beendigung des Erhitzens und Abkühlens das gebildete Salz des Ausgangsamins durch Absaugen oder Ausschütteln der Reaktionslösung mit Wasser, worauf das Reaktionsprodukt entweder durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Ausschütteln des Lösungsmittels mit Hilfe von Säuren als Salz isoliert werden kann.
Man kann aber auch zum Abfangen der gebildeten Säuren an Stelle eines zweiten Mols Amin andere Stoffe, z. B. Natriumbicarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Diäthylanilin, verwenden.
Arbeitet man mit Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, so führt man die Reaktion unter gutem Rühren in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus und entfernt nach Beendigung des Erhitzens das gebildete Natriumsalz, wonach die Reaktionsprodukte, wie oben angegeben, weiter aufgearbeitet werden. Bei Anwendung von tertiären Aminen zum Abfangen der gebildeten Säuren kann man auch in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. Äthanol, arbeiten. Zur Aufarbeitung kann man in diesem Falle das Lösungsmittel abdestillieren, den Rückstand in Wasser aufnehmen, um die Salze der tertiären Amine in Lösung zu bringen, und das Reaktionsprodukt durch Ausschütteln mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel isolieren. Man kann aber auch die alkoholische Reaktionslösung nach Erkalten sofort mit Wasser verdünnen, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt und danach das Reaktionsprodukt, wie oben beschrieben, weiter verarbeiten.
Die Kondensation läßt sich schließlich auch ohne Lösungsmittel durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 80 und 13O0C durchführen, wobei zweckmäßig 2 Mol Amin zur Anwendung kommen. Zur Aufarbeitung nimmt man nach Erkalten in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Äther oder Benzol, auf und verfährt weiter wie oben angegeben.
Als Halogenwasserstoff- bzw. Sulfosäureester seien z. B. folgende genannt: l-Phenyl-2-bromäthan, 1-Phenyl-3-brompropan, 1-Phenyl-l-chloräthan, 1-Phenyl-l-chlorpropan, 1-Phenyl-2-brompropan, l-p-Nitrophenyl-2-bromäthan, l-p-Nitrophenyl-3-brompropan, 1-p-Nitrophenyl - 2 - brompropan, 1 - ρ - Acetaminophenyl - 2 - bromäthan, Cinnamylchlorid, ρ -Toluolsulf osäureester des /S-Phenyläthylalkohols.
Als Reaktionskomponenten der Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen seien z. B. genannt: Phenylacetaldehyd, p-Nitrophenylacetaldehyd, Zimtaldehyd, Acetophenon, Propiophenon, Benzylmethylketon, Benzyläthylketon, Phenyläthyl-methylketon.
Die Umsetzung läßt sich in einer oder zwei Stufen durchführen. So kann man z. B. die Alkylidenverbindungen, die sich aus den primären Aminen und den Aldehyden oder Ketonen bilden, isolieren und daraufhin die Doppelbindung hydrieren, wobei gleichzeitig eine etwa vorhandene Nitrogruppe in die Aminogruppe übergeführt wird. Man kann aber auch so vorgehen, daß man bei den sich schwer bildenden Alkylidenverbindungen aus den Ketonen das Amin und das Keton ohne Lösungsmittel auf Temperaturen von z. B. 80 bis 12O0C bis zur Beendigung der Wasserabspaltung erhitzt, danach das Reaktionsprodukt in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, löst und hydriert. Schließlich kann man in einem Arbeitsgang Amin und Aldehyd oder Keton im molekularen Verhältnis in einem Lösungsmittel lösen und sofort der katalytischen Hydrierung unterwerfen. Als Katalysatoren eignen sich die Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems der Elemente, z. B. Platin, Palladium, Nickel oder Cobalt. Arbeitet man mit Edelmetallkatalysatoren, so hat sich als Reaktionstemperatur 40 bis 5O0C bei geringerem Überdruck oder überhöhtem Druck bis zu 50 at als geeignet erwiesen. Bei unedlen Metallen sind Temperaturen von 80 bis 1000C bei 30 bis 100 at Wasserstoff druck, zweckmäßig.
Durch Erhitzen des dem Rest R3 entsprechenden Alkohols mit den vorgenannten Aminen und Raney-Nickel läßt sich ebenfalls die Alkylierung durchführen. So erhält man z. B. aus dem 2,2-Diphenyl-butylamin-(l)
ίο mit überschüssigem /3-Phenyläthylalkohol und viel Raney-Nickel bei 15stündigem Erhitzen unter Rühren auf 100 bis 1500C das N-/?-Phenyläthyl-2,2-diphenylbutylamin-(l).
Schließlich lassen sich Acylverbindungen der Amine, deren Acylrest ebenfalls dem Rest R3 entspricht, durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid in die beanspruchten Alkylverbindungen überführen. Diese Acylverbindungen erhält man z. B. dadurch, daß man die Säurehalogenide mit dem Amin zur Umsetzung bringt. Geeignet sind z. B. die Halogenide folgender Säuren: Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, p-Nitrophenylessigsäure.
Enthalten die Reaktionsprodukte Nitro- oder Acylaminogruppen, so lassen sich diese in bekannter Weise in die Aminogruppe überführen, im Falle eines Nitrorestes zweckmäßig durch katalytische Hydrierung, beim Acylaminorest durch die üblichen Verseifungsmethoden.
Schließlich können auch aliphatische Doppelbindungen in den Reaktionsprodukten aufgehoben werden. So erhält man z. B. aus den Cinnamylverbindungen durch katalytische Hydrierung mit Nickel oder Palladium als Katalysatoren die y-Phenylpropylverbindungen.
Die Verfahrensprodukte sind starke Analgetika von zum Teil sehr lang andauernder Wirkung. Sie besitzen bei geringerer Toxizität eine erheblich stärkere analgetische Wirksamkeit (per os) als Dimethylaminophenazon. Wie aus den in nachstehender Tabelle aufgeführten Daten für die Toxizität und analgetische Wirksamkeit ersichtlich ist, ist der chemotherapeutische Index von drei beispielsweise angezogenen Verfahrenserzeugnissen günstiger als der des l-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters, für den die entsprechenden Daten 300 mg/kg (LD50 per os) und 30 mg/kg (analgetische Wirksamkeit per os) betragen.
Nr. Verbindung Toxizität
'DL50)
per os		 Analgetische
Wirksamkeit
per os
50 1 N-p-Amino-/3-phenyl-
äthyl-2,2-diphenyl-
butylamin-(l) 		500 mg/kg 25 mg/kg
2
55		 N-p-Amino-/?-phenyl-
äthyl-2,2-diphenyl-
4-methyl-pentylamin-(l) ..		 2000 mg/kg 100 mg/kg
3 N-p-Amino-/?-phenyl-
äthyl-2,2-diphenyl-
hexylamin-(l) 		2000 mg/kg 100 mg/kg
Die Verfahrenserzeugnisse sind in Salze ungiftiger
anorganischer oder organischer Säuren überführbar.
Als geeignete Säuren kommen z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Betracht.
Beispiel 1
a) 45 Gewichtsteile 2,2-Diphenyl-butylamin-(l), 100 Volumteile Benzol und 23 Gewichtsteile p-Nitro-/3-phenyläthylbromid werden 12 Stunden lang gekocht. Nach
dem Abkühlen schüttelt man mit Wasser aus, trennt die wäßrige Schicht vom Benzol und schüttelt mit verdünnter Salzsäure durch. Nach einiger Zeit kristallisieren 32 Gewichtsteile des Hydrochlorids vom N-p-Nitro-/?-phenyläthyl-2,2-diphenyl-butylamin aus, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 184° C schmilzt. Durch Hydrieren mit Palladium oder Nickel als Katalysator in Methanol erhält man das Hydrochlorid des N-p-Amino -ß- phenyläthyl - 2,2 - diphenyl-butylamin- (1) vom Schmelzpunkt 2010C.
Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 2,2-Diphenyl-butylamin-(l) und p-Nitrophenylacetaldehyd im molekularen Verhältnis zusammen katalytisch hydriert.
Durch analoge Umsetzung der Amine mit p-Nitro-/?-phenyläthylbromid und Reduktion der Nitrogruppe werden folgende Verbindungen erhalten:
b) N-p-Amino-jS-phenyläthyl^^-diphenyl-hexylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 169° C. Das 2,2-Diphenyl-hexylamin-(l) vom Kp.e: 165 bis 1680C wird aus dem Diphenylbutylacetonitril vom Kp.4: 163 bis 1670C durch Hydrierung erhalten.
c) N-p-Amino-^-phenyläthyl - 2,2 - diphenyl - 4 - methylpentylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1710C. Das 2,2-Diphenyl-4-methyl-pentylamin-(l) vom Kp.5: 1680C erhält man aus dem Diphenyl-isobutyl-acetonitril vom Kp.5: 162 bis 164°C durch Hydrierung.
d) N-p-Amino-ß-phenyläthyl -2,2 - diphenyl - 3 - methylpentylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 213°C. Das 2,2-Diphenyl-3-methyl-pentylamin-(l) vom Kp.5: 167 bis 168° C erhält man aus dem Diphenyl-sek.-butylacetonitril vom Kp.5: 167° C durch Hydrierung.
eJN-p-Amino-ß-phenyläthyl^^-diphenyl-S-cyclohexylpropylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2510C. Das 2,2-Diphenyl-3-cyclohexyl-propylamin-(l) vom Kp.4: 185 bis 187° C erhält man aus dem Diphenylhexahydrobenzyl-acetonitril vom Kp.4: 190 bis 195° C.
f) N - ρ - Amino -β - phenyläthyl -2,2,4 - triphenyl - butyl amin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 275°C. Das 2,2-Diphenyl-4-phenyl-butylamin-(l) vom Schmelzpunkt 90° C erhält man aus dem Diphenylphenyläthyl-acetonitril vom Schmelzpunkt 101° C durch Hydrierung.
Beispiel 2
a) 22,5 Gewichtsteile 2,2-Diphenyl-butylamin-(l), 15,25 Gewichtsteile Cinnamylchlorid, 10 Gewichtsteile Triäthylamin und 100 Volumteile Benzol werden, wie im Beispiel 1 angegeben, erhitzt und aufgearbeitet. Man erhält das N-Cinnamyl-2,2-diphenyl-butylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 221° C. Durch Hydrieren der Doppelbindung gelangt man zu dem N-y-Phenylpropyl-2,2-diphenyl-butylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 201° C.
b) Nach derselben Methode erhält man aus dem 2,2-Diphenyl-3-methyl-pentylamin-(l) das N-Cinnamyl-2,2-diphenyl-3-methyl-pentylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 121 bis 1240C (unter Zersetzung), welches durch Hydrieren in das N-y-Phenylpropyl-2,2-diphenyl-3-methyl-pentylamin-(l)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis 1910C übergeführt wird.
Beispiel 3
a) 22,5 Gewichtsteile 2,2-Diphenyl-butylamin-(l), 12 Gewichtsteile Phenylacetaldehyd werden in Methanol mit Palladium als Katalysator bei 400C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das in quantitativer Ausbeute erhaltene N-/?-Phenyläthyl-2,2-diphenyl-butylamin-(l) führt man in das Hydrochlorid über, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 215° C schmilzt.
b) Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man das 2,2-Diphenyl-butylamin-(l) mit überschüssigem Phenyläthylalkohol und viel Raney-Nickel 15 Stunden lang auf bis 150° C erhitzt oder
indem man die Phenacylverbindung des 2,2-Di-
phenyl-butylamin- (1)
reduziert.
mit Lithium-Aluminium-hydrid
Beispiel 4
ίο 7,2 Gewichtsteile Acetophenon und 13,5 Gewichtsteile 2,2-Diphenyl-butylamin-(l) werden auf dem Dampfbad Stunden lang erhitzt, bis die Wasserabspaltung beendet ist. Die resultierende Schiffsche Base nimmt man in Methanol auf und hydriert bei 5O0C mit Palladium als Katalysator bis zur Beendigung der Wasserstoff auf nähme. Man trennt vom Katalysator, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 18 Gewichtsteile N-a-Phenyläthyl-2,2-diphenyl-butylamin-(l), dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 2480C schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen substituierten Phenyläthylaminen der allgemeinen Formel
    CH,- NH- R,
    worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylgruppe und R3 einen gegebenenfalls durch eine Aminogruppe im Phenylkern substituierten Phenylalkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel
    CH2-NH2
    worin R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
    a) mit entsprechenden Phenylalkyl- bzw. Phenylalkenylhalogeniden bzw. -sulfosäureestern umsetzt und im Falle der Verwendung von Phenylalkenylhalogeniden bzw. -sulfosäureestern die Doppelbindung durch Hydrierung sättigt,
    b) in Gegenwart von entsprechenden araliphatischen Aldehyden oder Ketonen katalytisch hydriert, zunächst mit entsprechenden araliphatischen Aldehyden oder Ketonen in Schiffsche Basen überführt und diese anschließend der Hydrierung unterwirft,
    mit entsprechenden araliphatischen Alkoholen längere Zeit in Gegenwart von Raney-Nickel erhitzt,
    e) in Form entsprechender Phenylacyl verbin düngen mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt,
    in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppen in üblicher Weise reduziert und gegebenenfalls vorhandene Acylaminogruppen nach üblichen Verseifungsmethoden in Aminogruppen überführt.
    c)
    d)
    © 909 528/40« 5. 59
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