DE2065365A1 - 1,3-disubstituierte azetidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
1,3-disubstituierte azetidine und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
I1ATENTANWKItE , —
"-
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NISMANN [ D£1££^^ui23Bri!l
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT
MDNCHEN HAMBURG
TELEFON: 55 54 76 8000 MÜNCHEN 2,
TELEGRAMME: KARPATENT MATH I LD E N STRAS S E 12
1. September 1972
W 41 150/72
leikoku Hormone Mfg. Co Ltd
Tokyo, Japan
1,3-disubstituierte Azetidine und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 1,3-disubstituierte
Azetidine und ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung die
Herstellung von 1,3-disubstituierten Azeditinverbindungen
der allgemeinen Formel
-N-R
30^820/0991
in der Z ein Wasser stoff atom oder -ch ■// \\
in der R' ein V/asserstoffatom "oder ^-7Hr ·)η
eine Elektronendonatorgruppe und η eine Zahl zwischen 1 und 3 bedeuten, und R eine Alkyl-
oder Aralkylgruppe darstellen.
Als Verfahren zur Herstellung von Azetidinolverbindungen war ein Verfahren, bei dem ein Epihalogenhydrin
mit einem primären Amin umgesetzt wurde, bekannt. Bei diesem Verfahren ist, wenn die Alky!gruppe des
* primären Amins wenig sterisch. gehindert ist, die Ausbeute
außerordentlich niedrig und selbst im.Fall einer tertiären Butylgruppe mit hoher sterischer Hinderung
beträgt die Ausbeute höchstens etwa AQf0*
Bs wurde ferner ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinolverbindungen vorgeschlagen, bei dem eine
Verbindung eines 1-Alkyl~3-halo-2~propanols, dessen
Hydroxylgruppe in ^-Stellung mit einer Acylgruppe geschützt ist, intramolekular kondensiert wird. Jedoch
wird bei diesem Verfahren das gewünschte Azetidinolderivät
in einer so niedrigen Ausbeute wie etwa T55» er-Bi
. halten.
Kürzlich wurde ein Verfahren zur Herstellung eines
Azetidinolderivats vorgeschlagen, bei dem ein 1,3-Dihalo-2-methoxypropan
mit einem primären Amin umgesetzt wird (Tetrahedron Letter, 1967, 2155 bis 2157).
Bei diesem Verfahren ist, wenn die sterische Hinderung der Alky!gruppe des primären Amins hoch ist, die
Ausbeute außerordentlich gering, und selbst wenn die Alkylgruppe des primären Amins eine Methylgruppe ist,
• beträgt die Ausbeute nur 4o bis
309820/0991 BADORieiNAL
Es war bisher kein Yerfahren bekannt, bei dem
Azetidinolverbindungen in hoher.Ausbeute unabhängig von der sterischen Hinderung der Alkylgruppe des primären
Aminreaktanten erhalten werden konnten.
Es wurde nun gefunden, daß, wenn die Hydroxylgruppe in 2-Stellung eines 1 ,-3-Dihalo-2-propanols
oder 1-Alkylamino-3-halo-2-propanols mit einer Benzylgruppe
geschützt wird, neue Azetidinverbindungen der allgemeinen Formel (i) in hoher Ausbeute durch Umsetzung
solcher Verbindungen mit einem Alkylamin oder Aralkylamin
unabhängig von der sterischen Hinderung der Alkyl- oder Aralky!gruppe des Amins erhalten werden
können.
Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von 1,3-disubstituierten Azetidinen der allgemeinen
Formel
(II) N-R
in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorg'-uppe,
η eine Zahl zwischen 1 und 3 und R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-X
CVO~<<
. .. (in)
BAD
309820/0 9 91
in der X ein Halogenatom oder ein reaktiver Esterrest darstellt und R' und η die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Es Avird bevorzugt, daß die Gruppe E in den tertiären Azetidinderivaten der oben angegebenen Formel (IE)
eine Alkylgruppe mit bis zu 13 Kohlenstoffatomen, insbesondere
bis'zu 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe
mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. ·
Als Elektronendonatorgruppe R! können beispielsweise
folgende genannt werden: ei-ne Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Äthoxy-,·
n-Propoxy- und Isopropoxygruppenj eine Alkylgruppe mit
bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe; ein Halogenatom, wie
Chlor oder Brom; und eine halogenierte Alkylgruppe,. wie eine Fluormethylgruppe, Die Elektronendonatorgruppe
R' der obengenannten Formel (II) ist jedoch nicht auf die genannten Gruppen beschränkt, sondern sie umfaßt vielmehr jede gewöhnliche Elektronendonatorgruppe.
Wenn der Benzolkern mit einer Elektronendonatorgruppe
R' substituiert ist, wird es vorgezogen, daß der Substituent in p- oder o-Stellung zum α-Kohlenstoff
atom steht.
Als tertiäre Azetidinverbindungen gemäß der Erfindung
können beispielsweise folgende genannt werden:
309820/0991
3-Benzyloxy-i-Eiethylazetidin, 3-(p-Metlioxybenzyloxy)-1-methylazetidin,
3-(p-AthOxybenzyloxy)-1-methylazetidin, 3-(p-Methylbenzyloxy)~1-methylazetidin, 3-(p-Ätnyrbenzyloxy)-1-methylazetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-1-methylazetidin,
3-Benzyloxy-1~äthylazetidin,
3-(p-Methoxybenzyloxy )-1~äthylazetidin, 3-(p-Äthoxybenzyloxy)-1-äthylazetidin,
3-(p-Meth.ylbenzyloxy )-1-äthylazetidin,
3-(p-lthylbenzyloxy)-1-äthylazetidln,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-1-äthylazetidin, 3-(ö-Methoxybenzyloxy)-1-ätliylazetidin,
3-Benzyloxy-1-propylazetidin,
3-Benzyloxy-1-(isopropyl)-azetidin, 3-(p-Metb.oxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-(p-lthoxybenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin, 3-(p-Methylbenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-(p-ltliylbenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-(p-Chlorbenzyloxy)-1-(isopropyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-i—(tert.-butyl)-azetidin, 3-(p-Metlixoybeiizyloxy)-1-(tert.-bütyl)-azetidirL,
3-(p-lth.~ oxybenzyloxy)-1-(tert.-butyl)-azetidin, 3-(p-Methylbenzyloxy)-1-(tert.-butyl)-azetidin,
3-(p--Cl·llorbenzyloxy)-1-(tert.-butyl)-azetidin,
3-Benzyloxy-1-benzylazetidin, 3-Benzyloxy-1-phenätiiylazetidin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ill),
die als Ausgangsverbindungen bei dem Verfahren gemäß
der Erfindung verwendet werden, sind Verbindungen, die per se bekannt sind, und umfassen beispielsweise: 1,3-Dichlor-2-(benzyloxy)-propan,
1,3~Dibrom-2-(benzyloxy)-propan, 1,3-Dichlor-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan,
1,3-Dibrom-2-(p-methoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dichlorr
2-(p-äthoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom-2-(p-äthoxybenzyloxy)-propan,
1 ,3-Dicb.lor-2-(o-metlioxybenzxyloxy)-propan,
1,3-Dibrom-2-(o-methoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Dichlor-2-(äthyoxybenzyloxy)-propan,
1,3-3)ibrom-2-(oäthyoxybenzyloxy)-propan, 1,3-Diclilor-2-(p-methylben-
309 820/099 1
zyloxy)-propan, 1, 3-Dibrom-2-(p-methylbenzyloxy )-pro~ .
pan, 1,3~Dichlor-2-(p-äthyTbenzyloxy)-propan, 1,3-Dibrom~2-(p-äthylbenzylQxy)~propan,
1,3-Diehlor-2-(pisopropylbenzyloxy)~propan, ,1 $-3-Dichlor-2~(p-chlorbenzyloxy)-propan
und 1,3-Dibrom-2-(p-chlorhenzyloxy)-propan. ·
Als primäre Amine der allgemeinen !Formel (IV)
können primäre Allylamine und primäre Arylamine verwendet werden. Es wird bevorzugt, daß in Formel (IV)
die Gruppe R eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Iso- ·
butyl-, sec.-Butyl-und tert.-Butyl- oder eine Aralkylgruppe,
wie eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, ist.
Sowohl primäre Amine mit geringer sterischer Hinderung, wie Methylamin und Ithylamin, oder primäre Amine
mit hoher sterischer Hinderung, wie tert.-Butylamin, Isopropylamin, Benzylamin und Phenäthylamin,
können in gleicher Vieise gemäß der Erfindung verwendet
werden, und von allen .diesen Aminen können Azeditinverbindungen
der Formel (il) in guter Ausbeute erhalten werden. Dies ist einer der bedeutenden Vorteile der Erfindung.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (ill) und den primären Aminen der Formel (IV)
kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Um jedoch Azetidinverbindungen der Formel (H)
in hoher Ausbeute zu erhalten, wooei die Bildung von
Diaminen und Polymeren als nebenprodukte vermieden wird, wird es bevorzugt, die Umsetzung "in einem inerten
flüssigen Medium durchzuführen^ V/asser wird vorzugsweise
als inertes flüssiges Medium verwendet. Die Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium führt zur
.3 09 820/0991
Bildung von Azetidinverbindungen der Formel (II) in sehr hohen Ausbeuten. Anstelle von Wasser können gemischte
Flüssigkeiten- aus V/asser und einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol,
z.B. Methylalkohol,- Äthylalkohol und Äthylenglykol,
und Tetrahydrofuran verwendet werden. Aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, und Lösungen
von aromatischen Alkoholen können gleichfalls verwendet werden, jedoch ist die für die Umsetzung benötigte
Zeit sehr lang.
Primäre Amine der Formel (IV) können zum Reaktionssystem in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben
werden und die Reaktion kann beschleunigt werden, wenn Verbindungen der Formel (ill) in einer solchen
wäßrigen Lösung dispergiert sind. Im allgemeinen wird es vorgezogen, die primären Amine der Formel (IV) in
einer die stöchiometrische Menge überschreitenden Menge zu verwenden, beispielsweise 2 bis 5 Mol je Mol
der Verbindung (III). In einem solchen Fall wurde überraschenderweise gefunden, daß die Bildung von Diaminen
als Nebenprodukte außerordentlich verringert wird. Das überschüssige Amin wird nach gebräuchlichen
Methoden zurückgewonnen. Wenn das primäre Amin der Formel (IV) in überschüssiger Menge verwendet wird,
ist es nicht notwendig, im besonderen einen Säurebinder zum Reaktionssystem zuzugeben. Es ist jedoch möglich,
einen Säurebinder, wie ein tertiäres Amin, Pyridin oder ein anorganisches Alkali zuzugeben.
Die Reaktionstenperatur ist nicht kritisch, um jedoch die Reaktionszeit zu verkürzen, wird es vorgezogen,
die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 6o und 1oo°C durchzuführen. Bei einer solchen Temperatur
ist die Reaktion im allgemeinen in 1o bis 5o Stunden
309 820/099 1
2063365
abgeschlossen.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinolverbindungen der allgemeinen
Formel ' '
HO-
-N-K
in der R eine Alkyl- oder Aralkyigruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Azetidinverbindung
der nachstehenden allgemeinen Formel, die durch die obengenannte Reaktion erhalten wurde,.
(ID
N-R
in der R, Rf und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Wasserstoff reduziert. .
Die Wasserstoffreduktion kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 1oo C, vorzugsweise
4o bis 5o C, unter einem Wasserstoffdruck von 1
bis 1oo Atmosphären, vorzugsweise 1 bis 5ο kg/cm mit
einen metallischen Katalysator, wie Raney-Niekel, Raney-Kobalt,
U-Iiickel, Palladium und Platin durchgeführt
werden.
Die Reduktion kann in Abwesenheit eines lösungs- |
mittels durchgeführt werden, es wird jedoch bevorzugt, {
daß die Reduktion in einem polaren Lösungsmittel, wie )
3 0 9 8 2 Q / 0 9 91 BAD OWGtNAL
wäßrigen oder wasserfreien Alkoholen, beispielsweise
Methanol oder Äthanol, oder Äthern, beispielsweise Diäthylather
durchgeführt wird.
Bei den Verbindungen der Formel (il) ist es nicht immer leicht, die Benzylgruppe allein wegen der Reaktivität
des Azetidinrings und der sterischen Hinderung wegen der Benzylgruppe in 3-Stellung und der Alkylgruppe
in 1-Stellung des Azetidinrings selektiv zu isolieren.
Daher ist es schwierig, die Benzylgruppe mit einer Mineralsäure abzuspalten. Wird ein Palladium-Kohlekatalysator
verwendet, führt die Reaktion, die bei Raumtemperatur und atmosphärischen Bedingungen durchgeführt
wird, im wesentlichen nur zur Rückgewinnung des Ausgangsmaterials.
Folglich sind im Fall eines Palladium-Kohlekatalysators bedeutend strengere Reaktionsbedingungen
notwendig. Die Katalysatoren, die die Wasserstoffreduktion unter verhältnismäßig milden Bedingungen
vorteilhaft beschleunigen, sind Raney-Mckel und IT-Hikkel.
Zur Veranschaulichung werden typische Beispiele von Azetidinolverbindungen der obengenannten allgemeinen
Formel (Y) nachstehend aufgeführt:
1. N-normal- oder sekundäre Alkylazetidinolverbindungen
der allgemeinen Formel
HO·
J.
Ν"ϊ\ 2 (Ya>
H R
12
in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe bedeuten
309820/0991
BAD
206536S
-Ιο
ί 2
können oder wobei entweder R oder R ein V/assers t off atom darstellt und der andere Rest eine
Alky!gruppe ist.
Folgende Verbindungen dieser Gruppe können beispielsweise genannt werden:
1-Methyl-3-azetidinol
1-Äthyl-3-azetidinol
1-n-Propyl-3-azetidinol
1-Isobu.tyl-3-azetidinol
1-Isoamyl-3-azetidinol
i-Isopropyl-3-azetidinol
1-sec„-Butyl-3-azetidinol
1-sec .-rAmyl-3-azetidinol
2. li-tertiäre Alkylazetidinolverbindungen der allgemeinen
Formel
HO-
(Vb)
. 3 4 5
in der R , R und R , die gleich, oder unterschiedlich sein können, eine Alkylgruppe bedeuten.
Folgende Verbindungen dieser Gruppe können beispielsweise genannt werden;
-1-ter t.-Butyl-3-a^etidinOl
t-tert.-Amylazetidinol
t-tert.-Amylazetidinol
BAD ORIGINAL 309820/ÜU91
3. 1^-Aralkylazetidinolverbindungen der allgemeinen
Formel
HO-
in der m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist.
Folgende Verbindungen werden von dieser Gruppe umfaßt:
1-Eenay1-3-azetidinol
1 -Phenätlryl-3-aze tidinol
1 -Phenätlryl-3-aze tidinol
Die AzetidinverMndungen der. allgemeinen Formel (I), die gemäß der Erfindung erhalten werden, können
unter Ausnutzung der Reaktivität des Azetidinrings au zahlreichen brauchbaren pharmazeutischen Verbindungen
umgesetzt werden. Beispielsweise sind sie wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen
pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die eine Alkanolamine truktur aufweisen, wie Verbindungen der nachstehenden
allgemeinen Formel, die eine ß-adrenergische Blockiprun^fiaktivität haben:
?■ (Via)
Ar-O-CH2-CH-Ch2-NH-R
und .£erb&|4irö$$Ά der na^^|feh$n4en Äl^geHiejLRcsn Formel,
die bei :dör SbÜitoXlh] dör ÄägeaääftaBl^tipn ¥icifiAD
sind: ' .-;
309820/0991
<VIb)
Ar-O-CH2-CH-CH2-IiK-E
In den obenstehenden Pormeln (Via) und (VIb) bedeutet Ar eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe
und R, R' und η haben die oben angegebene Bedeutung
.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan und 77,5
Teile'Monomethylamin (4o%ige wäßrige Lösung) wurden in
einen Autoklaven eingebracht und während 48 Stunden unter Rühren auf 9o C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde
abgekühlt und 12o Teile 2n-wäßrige Natronlauge wurde zugegeben. Anschließend wurde die Mischung erhitzt, um
überschüssiges Monomethylamin abzudestillieren. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde zweimal mit 2oo Teilen
Äther extrahiert und der Extrakt mit Too Teilen Wasser gewaschen, mit 1oo Teilen 2n-wäßriger Salzsäurelösung
extrahiert und anschließend mit 5.o Teilen 2n-wäßriger Salzsäurelösung extrahiert. Die Wasserschichten wurden
vereint, mit 5o Teilen Äther gewaschen und mit 2n-wäßriger Natronlauge ausreichend alkalisch gemacht. Die
Flüssigkeit wurde zweimal mit 1oo Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde in 5ο Teilen Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
309 8 20/0991 BAD OBlGINAL
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand
einer Destillation unterworfen. Es wurden 8,3 Teile 3-Benzyloxy-1-methylazeditin
mit einem Siedepunkt von 8o bis 820C erhalten. Die Ausbeute betrug 47$. Die Ergebnisse
der Infrarotspektralanalyse und der kernmagnetischen
Resonanzanalyse des Produktes sind nachstehend angegeben.
IR (CCl.) v> cm"1 : 29ΊΟ, 2825, 1*A5, 1350, 1195,
* 1180, 1100, 695
NMR (CCl^) ppm : 22,28r 3H(S), ^NGE5 ;
2,72, 2H(t), -C-H : 1
3AS, 2H(t), -C-H ;
3.99, lH(m), -CCH ; ^.30, 2HCS) -CH2- ;
7.18, 5H(S), O
Die Ausgangsverbindung 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan
ist in Zh.Crg. Khim. 3(1), 74 bis 78 (1967) beschrieben.
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 45,1
Teile Monoäthylamin und 45,1 Teile Wasser wurden in einen
Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde wäh-
BAD OBIGINA!»:
309820/0991
-H-
rend 48 Stunden unter Rühren auf 9o°C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend
wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 11,6 Teile 3~Benzyloxy-1-äthylazetidin
mit einem Siedepunkt von 73 bis 74°C bei 2 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 6iyo. Die Ergebnisse
der Infrarot Spektralanalyse und der kernniagne tischen
Resonanzanalyse des Produkts sind nachstehend angegeben.
IE (CCl, ) \> buT1 : 3950, 2850, 3A5O, 1390, I36O,
f 1210, 1195, !!JO, 1020,
NMR (CCl^) ppm : 0.88, 3H(t), -CH^ ί.
2.36, 2H(q), NCH2- ;
2.67t 2H(t), -C-H ;
3.hht 2H(t), -C-H ;
4.20, IH(ra), -OCH J
4.31, 2H(s), -CH2 5
7.18, 5H(S), (/ V>H
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 59,1
Teile n-Propylamin und 59»1 Teile Wasser wurden in ei-
309 8 20/099 1
nen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während
48 Stunden unter Rühren auf 9o G erhitzt. Die Reaktionsinischung
wurde abgekühlt und in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend
wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 13}7 Teile 3~Benzyioxy-1-(n-propy])azetidin
mit einem Siedepunkt von 1o1 bis 1o3°C bei 2 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 675». Die Ergebnisse der IR-
und NT-IR-Analyse des Produkts sind nachstehend angegeben.
IR (CCl,) V^ cm"1 : 2925, 1450, 1380, 1355, 1200,
H 1110, 1000, 695
NMR (CCl^) ppm : 0.84, 3H(t), -CH3 ;
1.2P, 2H(m), -CH2- ;
2.30, 3H(t), V
2.68, 2H(t), -CH ;
3.43, 2H(t), -CH ;
4.02, lK(m), -OCII ϊ
4.31, 2H(S)V-CH2-
7.17, 5H(S), & \Vh
21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 59,1
Teile Isopropylamin und 59,1 Teile Wasser wurden in ei-
3 0 9 C' ? 0 / (J 3 9 .1
2065385
~ 16 .
hen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während 48 Stunden unter Rühren auf 9o°C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde abgekühlt und in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend
wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 17,4 Teile 3-Benzyloxy-1-(isopropyl}-azetidin
mit einem Siedepunkt von 1o5 bis 1o7°C bei 2 mm. Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 85$. Die Ergebnisse
der IR- und NMR~Analyse des Produkts sind nachstehend
angegeben.
IR (CCl.) v/ cm"1 : 2960, 2825, 1A50, 1355, 1185,
* , 1130, 1050, 1010, 700
NMR
(CCl/f) ppm : 0.85, 6H(d), -CH,
2.20, lH(m), "^HGH ;
2.70, 2H(t), -CH ;
3.^3, 2H(t), -CH ;
h.OO, lH(m), -OCH ;
k.32, 2H(S), -CH2- ;
7.18, 5H(S),
.21,9 Teile 2-Benzyloxy-1,3-dichlorpropan, 71,3
Teile tert.-Butylamin und 5o Teile Wasser" wurden in ei-
309820/0991
nen Autoklaven eingebracht und die Mischung während
Stunden unter Rühren auf 9'o°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in gleicher.Weise, wie in
Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise
wurden 17,5 Teile 3-Benzyloxy-1-(tert.-butyr)-azetidin
mit einem Siedepunkt von 94 bis 96 G bei 2 mm. Hg erhalten.'
Die Ausbeute betrug 8o$. Die Ergebnisse der IR- und MR-Analyse sind nachstehend angegeben.
IR (CCl.) yJ'cbT1 : 2950, 3450, 1360, 1225, 1150,
4 1060, 690
NMR (CCl^) ppm : 0.89, 9H(S),
2.95, 2H(t), -CH ;
3.33, 2H(t), -CH ;
if.00, lH(m), -OCH ;
Jf.30, 2H(S), -CH0-7.17,
5H(S), ff
Eine Lösung von 4,1 Teilen 3-Bensyloxy-1-(isopropyl)-azetidin in 3,o Teilen Äthanol wurde zusammen mit
2 Teilen Raney-Mckel als Katalysator in einen Autoklaven
eingebracht. Unter einem Wasserstoffdruck von 1oo Atmosphären wurde die Mischung bei 4o ö 15 Stunden ge-
309820/0 9 91
2065385
rührt, um die Reduktion durchzuführen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die zurüekbleiben-de
äthanolische Lösung wurde zur Trockene konzentriert, Die erhaltene ölige Substanz wurde, einer Destillation
unter verringertem Druck unterworfen oder in n-Hexan gelöst und gekühlt. Auf diese Weise wurden 1,9 Teile
1-(lsopropyl)-3-azetidinol in Form weißer Kristalle erhalten.
Das Produkt hatte eine Schmelzpunkt von 56 bis 57°C und einen Siedepunkt von 75 bis 760C bei 3 mm Hg.
P Die Ausbeute betrug '82$. Die Ergebnisse der IR- und
MR-Ahalyse des Produkts sind nachstehend angegeben.
IiT(KBrW cnf1 : 3100, 2960, 2825, 1465,
^, 1210, 1160, 7'+5
NMR (CCl2^) ppm : 0.90, 6H(d)s -CH^ ;
2.28, IHCm), "
3.73, 2HCt)9 -CH ·,'
3.46, 2H(t), -CH ;
ι ^. 20, IHCm), -OCH ;
5.75, IH(S), -OH
Eine.Lösung von 4,4 Teilen 3-Benzyloxy-1-(tert.-butyl)-azetidin
in. 3ο Teilen. A'htano.l wurde zusammen mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator in einen Autokla-
BAD 309820/Ü991
ven eingebracht. Unter einem Wasserstoffdruck von 1oo
Atmosphären wurde die Mischung 15 Stunden bei 4o°C gerührt,
um die Reduktion durchzuführen. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und die zurückbleibende
äthanolische Lösung wurde zur Trockene konzentriert. Die erhaltene ölige Substanz wurde in n-Hexan
gelöst und gekühlt. Auf diese Weise wurden 2,ο Teile 1-(tert„-Butyl)-3-azetidinol mit einem Schmelzpunkt
von 42 bis 430C erhalten. Die Ausbeute betrug 76fo. Die Ergebnisse der IR- und MR-Analyse des Produkts
sind nachstehend angegeben.
IE (IiBr) V* cnf1 : 3200, 2925, 1^60, I36O, 1225,
*, 1100, 980, 730
NMR (CCl11) ppm : 0,97, 9H(S), -CH3 ;
3.04, 2H(t), «CH ;
3.38, 2H(t), -CH ;
4.37, lH(ra), -OCH ;
6.3Ο, IH(S), -OH
Beisi)iel 8
53,7 Teile 2-(p-Metlioxybenzyloxy )-1 ,3-dibrompropan,
7o Teile Iionomethylanin und 7o Teile Wasser wurden
in einen Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde während 48 Stunden unter Rühren auf 9o°C erhitzt. Die
Reaktionen!schung wurde abgekühlt und in der gleichen
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. An-
ORIGINAL
3 0 9 8 20 / U 9 9 1
-2ο
schließend wurde unter verringertem Druck destilliert. Auf diese Weise wurden 11, 7 Teile 3(p-Methoxybenzyloxy)-1-niethylazetidin
mit einem Siedepunkt von 85 "bis 870C bei 2 mm Hg erhalten. .
Beispiel 9 -
11 Teile 2-Benzyloxy-1,3~dibrompropan, 3o Teile
Isopropylainin und 3o Teile Wasser wurden in einen rost-"
freien Autoklaven eingebracht und die Mischung wurde
während zwei Stunden unter Rühren auf 8o°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in der gleichen
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Anschließend wurde unter verringertem Druck destilliert.
Auf diese Weise wurden 18 Teile 3-Benzyloxy-1-(isopropyl)-azetidin
mit einem Siedepunkt von 1o4 bis 1o7°0 bei 2 mm Hg erhalten.
Vergleichsbeispiel 1 ^
Zu einer Mischung von 6,5 1-(tert.-Butyl)-azetidinol
und 6,7 Teilen 2,3-XylenoI wurden o,2 Teile Kaliumhydroxyd
zugegeben und die Mischung 2o Stunden auf 1550O erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und
anschließend in 1oo Teilen Äther- gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit 5o Teilen 2n-wäßriger Natriuinhydroxydlösung
gewaschen und dreimal mit 2n-wäßriger Salzsäurelösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5o Teilen
Äther gewaschen und durch- Zugabe einer 2n—Natriumhydroxydlösung
allmählich alkal'i"s;ch gemacht. Anschließend
wurde die Ätherextraktion l^eimal durchgeführt und der
Extrakt wurde vereinigt und" an einem kühlen Ort stehen-
309820/09 91
5C111JIaIiJiIiIr 3 r
gelassen. Auf diese V/eise wurden Kristalle gebildet,
die zweimal aus Äther umkristallisiert wurden. Es wurden 8,3 Teile T-(2' ,3'-Diniethylphenyloxy)-3-(tert.-tmtylamin-2-propanol
mit einem Schmelzpunkt von 57°C erhalten. Die Ergebnisse der IR- und Ultraviolettabsorptionsanalyse
des Produkts sind nachstehend angegeben.
IR V KBr (cm"1) : 31^OO, 3250, 2^60, 2910,
max 1100, 770
UV Λ. ~~" (ΐπμε)' : 271.2(1.08XlO3) 27k (1.07 χ ΙΟ3)
279.3(1.1IxIO3)
Zu einer Mischung von 6,2 Teilen 1-(lsopropyl-3-benzyloxyazetidin
und 43 Teilen a-Uaphthol wurden 1,5 Teile Natriumhydroxyd zugegeben und die Mischung wurde
16 Stunden auf 2oo 0 erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und 1oo Teile Äther zugegeben. Überschüssiges
a-Naphthol wurde durch Extraktion mit einer
2n-wäßrigen Natriumhydroxydlösung entfernt. Die zurückbleibende
Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Mach der
Abdestillation des Äthers wurde der Rückstand einer Destillation unterworfen. Es_wurden 8,3 Teile 1-(a-Naphthoxy
)-2-benzyloxyr3-(isopropylamin,),-propan mit einem
Siedepunkt von 192 bis 195 C erhalten. Die Ausbeute betrug
79. . ·.■■-■*'
309820/099 1
Claims (3)
- 06536tPatentansprüchelVi1y 1,3-disubstituierte Azetidine der allgemeinen FormelZO--N-Rin der Z ein Wasserstoffatom oder -CH_~{/in der R' ein Wasserstoffatora oder ^R)eine Elektronendonatorgruppe und η ι -eine Zahl zwischen 1 und 3 bedeuten, und R eine Alkyl-oder Aralkylgruppe darstellen.
- 2. 1-Methyl-3-azetidinol
- 3. 1~Äthyl-3~azetidinol.'Λ 4. 1~(n-Propyl)-3-azetidinol5. 1-(n->Butyl)~3--azetidinol 6» 1~(Tsobutyl)~3-azetidinol7. 1-(sec.-Butyl)-3~azetidinol8. 3-Benzyloxy-1~tert.-butylazetidin •9. 3-Benzyloxy-i-isopropylazetidin1o. 3-Benzyloxy-1-isobutylazetidin3098 20/09911. 3-Benzyloxy-1-sec.-butylazetidin12. 3~p~Methoxybenzyloxy-1-methylazetidin13. Verfahren zur Herstellung von 1 ,3-disubstituierten Azetidinen der allgemeinen Formel(II) N-Ein der R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorgruppe und η eine Zahl zwischen 1 und 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel/ A-CtU-O-CHCH2-Xin der X ein Halogenatom oder einen reaktiven
Esterrest darstellt und R1 und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH2N-R (IV)■in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt..14. Verfahren zur Herstellung von f
ierten Azetidinolen der allgemeinen Forme^/'0 9 8 2 0/099!in der R eine Alkyl- oder Aralky!gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3-disubstituierte Azetidine der allgemeinen Formel-N-Rin der E1 ein Wasserstoffatom oder eine Elektronendonatorgruppe, η eine Zahl zwischen 1 und 3 darstellen und R die oben angebene Bedeutung hat, reduziert.3 η <i s > ο / π ■
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-
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Non-Patent Citations (1)
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