DE1543995C

DE1543995C - Verfahren zur Herstellung von 5 (3 see AminoalkyhdenH0,11 dihydro 5H dibenzo eckige Klammer auf a,d ecki ge Klammer zu cycloheptenen

Info

Publication number: DE1543995C
Application number: DE19661543995
Authority: DE
Inventors: Nils Sixten Storvreta Hjelte (Schweden)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-03-30
Filing date: 1966-03-24
Publication date: 1973-07-19

Description

HC

(I)

HC

CH-A-NH

in der R eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere 1,2-Alkylengruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH-A-NH

in der R eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere 1,2-Alkylengruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

HC

HC CH₂-CH₂

HC C C

HC

CH

• CH (II)

(H)

HC

HO

NH,

HO

CH₂-A-NH₂

in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel B = O, in der B einen Rest eines Aldehyds darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

(III) in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel B = O, in der B einen Rest eines Aldehyds darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

HC

(in)

HO

CH₇-A-N =

HO

CH₂-A-N = B

in der A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel RX umsetzt, in der R die vorstehende Bedeutung hat und X den Rest einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder eines Alkylsulfats oder einer Sulfonsäure bedeutet, und sodann die gewünschte Verbindung der Formel I als solche oder — ohne eine vorhergehende Abtrennung der Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch — in Form eines ihrer Salze gewinnt.

in der A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel RX umsetzt, in der R die vorstehende Bedeutung hat und X den Rest einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder eines Alkylsulfats oder einer Sulfonsäure bedeutet, und sodann die gewünschte Verbindung der Formel I als solche oder ohne eine vorhergehende Abtrennung der Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in Form eines ihrer Salze gewinnt.

Die Verbindungen der Formel II sind neue Substanzen, die nach dem deutschen Patent 1 242 603 hergestellt werden können.

Als Substituenten R, A, B und X in den vorstehenden Verbindungen seien die folgenden erwähnt:

R: Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methyl-propyl, 1-Methyl-propyl, Trimethyl-

methyl;
A: Äthylen, 1 - Methyl - 1,2 - äthylen, 2 - Methyl-

1,2-äthylen, 1-Äthyl -1,2-äthylen, 2-Äthyl-

1,2-äthylen;
B: Benzyliden, p-Methoxybenzyliden und m-Methyl-

benzyliden;
X: Chlor, Brom, Jod, Methylsulfat, Äthylsulfat, p-Toluolsulfonat.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaceutika und insbesondere als antidepressiv wirksame pharmakologische Mittel verwendbar. Sie sind beispielsweise aus der österreichischen Patentschrift 234 659 und der französischen Patentschrift 1 366 735 bekannt. Gegenüber den bisherigen Herstellungsmethoden besitzt das erfindungsgemäße Verfahren jedoch überraschende Vorteile:

Gemäß der österreichischen Patentschrift 234 659 γ werden Verbindungen der Formel I durch Dehydratisierung der entsprechenden 5- bzw. l'-Carbinole hergestellt.

Die Herstellung dieser Carbinole ist jedoch mit Nachteilen verbunden. Bei der Herstellung der 5-Carbinole aus dem entsprechenden 5-Keton und einem tertiären Aminopropylhalogenid muß eine Grignardreaktion durchgeführt werden, welche in Anbetracht der erforderlichen langen Reaktionszeiten, der Feuergefahr und der schwierigen Kontrolle in technischem Maßstab schwer ausführbar ist. Bei der Herstellung der 5-Carbinole aus dem 5-Keton und einer Alkalimetallverbindung von 3-Methylamino- oder 3-Methylbenzylamino-propin-(l) in flüssigem Ammoniak werden zwar die Nachteile des Grignard-Verfahrens umgangen, jedoch müssen weitere Nachteile auch insofern in Kauf genommen werden, als das Propinderivat nicht direkt aus handelsüblichen Produkten erhältlich und deshalb kostspielig ist. Zusätzlich muß eine katalytische Hydrierung des Propin-Derivates vorgenommen werden. Die Herstellung der l'-Carbinole hat den Nachteil, daß viele Reaktionsstufen >) durchlaufen werden müssen, und außerdem den Nachteil, daß eine Grignardreaktion durchgeführt werden muß.

Gemäß der französischen Patentschrift 1 366 735 werden Verbindungen der Formel I aus dem entsprechenden 5-Keton ebenfalls über eine mit den obenerwähnten Nachteilen behaftete Grignardreaktion in vielen Reaktionsstufen erhalten. Wahlweise erhält man sie auch durch Cyanohalogenierung der entsprechenden tertiären Aminopropylidenverbindung und anschließende Hydrolyse. Die als Ausgangsmaterial verwendete tertiäre Aminopropylidenverbindung wird jedoch über ein Mehrstufenverfahren, ausgehend vom entsprechenden 5-Keton, hergestellt, beispielsweise gemäß der österreichischen Patentschrift 220 609 durch Umsetzung des 5-Ketons mit einem tertiären Aminopropylhalogenid über eine Grignardreaktion (die mit den obenerwähnten Nachteilen verbunden ist), gefolgt von Hydrolyse und Dehydratisierung des erhaltenen 5-Carbinols.

Erfindungsgemäß wird nun ein Verfahren bereitgestellt, das bisher bekannten Verfahren überlegen ist und keinen der erwähnten Nachteile besitzt. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in einfacher Weise, mit geringerer Zahl Arbeitsgängen, unter Verwendung von billigen Ausgangsmaterialien und Vermeidung der für den technischen Maßstab ungeeigneten Grignardreaktion die pharmakologisch wertvollen Verbindungen der Formel I in hoher Reinheit erhalten. Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, daß die Schiffsche Base der Formel III nach Einwirken eines Quaternisierungsmittels einer bisher unbekannten Umlagerung unterworfen wird, wobei gleichzeitig die sekundäre Aminogruppe und (durch Wasserabspaltung) die Doppelbindung in 5-Exo-Stellung gebildet wird. Die Umlagerung erfolgt ohne jeglichen weiteren Zusatz; der dabei als Nebenprodukt gebildete Aldehyd B = O kann durch Destillation entfernt werden. Der Rückstand besteht aus dem gewünschten Endprodukt der Formel I, welches hohe Reinheit besitzt und nicht zur Destillation weiter gereinigt werden muß. Die hierfür als Ausgangsmaterial verwendete Schiffsche Base der Formel III ist in einem Arbeitsgang ohne Isolierung von Zwischenprodukten aus dem 5-Keton, z. B. durch Behandeln mit Natrium, 3-Aminopropylchlorid und Benzaldehyd in flüssigem Ammoniak erhältlich. Dieses Verfahren besitzt keine der technischen Nachteile eines Grignardverfahrens und benötigt zudem billige Ausgangsmaterialien. 3-Aminopropylchlorid ist direkt aus Chlorwasserstoff und dem handelsüblichen 3-iAminopropanol erhältlich. Da außerdem die Endprodukte der Formel I bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und Reinheit anfallen, stellt die vorliegende Erfindung in überraschender Weise ein fortschrittliches Verfahren zur Gewinnung der pharmakologisch wertvollen Verbindungen der Formel I dar.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert:

Beispiel

5-(3-Methylaminopropyliden)-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

A. 5-Hydroxy-5-(3-benzylidenaminopropyl)-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

In einem 5-1-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rückflußkühler, eingerichtet für den Umlauf der Kühlflüssigkeit, und mit einem Rührer ausgestattet ist, werden 1500 ecm Ammoniak kondensiert. Eine Lösung von 416 g (2 Mol) Dibenzosuberon in 100 ecm Toluol wird tropfenweise unter Rührung und Kühlung am Rückfluß zugesetzt, worauf 92 g (4 Grammatome) in kleine Stücke geschnittenes metallisches Natrium langsam (in etwa 30 Minuten) zugesetzt werden. Man läßt das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Rühren stehen, worauf eine sorgfältig getrocknete Lösung der Base von 316 g (2,43 Mol) 3-Aminopropylchloridhydrochlorid in 800 ecm Toluol schnell aus einem Tropftrichter zugesetzt wird. Der Umlauf der Kühlflüssigkeit durch den Rückflußkühler wird unterbrochen, und man läßt das Reaktionsgemisch unter Rühren 4^l/₂ Stunden stehen, wenn seine Farbe von Blauschwarz nach Gelb gewechselt hat.

2000 ecm Wasser werden durch 'den Tropftrichter zugesetzt, und das Gemisch wird unter Erwärmen kräftig gerührt, um eine Kristallisation zu vermeiden.

Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird nochmals mit 1000 ecm Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird mit 257,6 g (2,43 Mol) Benzaldehyd versetzt, und der größere

Teil des Lösungsmittels wird zusammen mit dem sich bildenden Wasser abdestilliert. Der Rückstand wird unter Rückfluß in 2000 ecm Hexan gelöst. Nach Kühlen auf 0⁰C unter Rühren wird das Produkt abfiltriert und mit 750 ecm Hexan gewaschen.

Die Ausbeute betrug 585 g (82,3%) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83⁰C.

Nach wiederholten Umkristallisationen aus Äthanol erhielt man ein farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 86° C.

B. 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11 -dihydrodibenzo [a,d] -cyclohepten

42,3 g 5-Hydroxy-5-(3-benzylidenaminopropyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden mit 33 g Methyl-p-toluolsulfonat gemischt. Das Gemisch wird auf 95° C erhitzt, wo eine exotherme Reaktion einsetzt, wodurch die Temperatur auf 160⁰C steigt.

Nach Kühlen wird das Produkt aus 200 g Isopropanol umkristallisiert, wobei 42 g 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,l l-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten in Form seines p-Toluolsulfonats mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174° C erhalten wird.

Das Rohprodukt vor derUmkristallisation in dem vorstehenden Beispiel wird mit 200 ecm Äther unter Rühren versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Äther-gewaschen. Das 5-(3-Methylaminopropyliden)-.10,l 1-dihydrb-dibenzofa^-cyclohepten-p-tolpolsulfonat _;hat;^;einen Schmelzpunkt von

ίο 169 bis 171°C. Aus. der jViütffeHQ^ufiJg;; kfä^ö\JBenzaldehyd gewonnen werden, ;['' T"'-' ₍tt-

Das Rohprodukt vor der Umkristallisatjon in dem vorstehenden Beispiel wird einer Dampfdestillation unterworfen, bis in dem Destillat keine organische Phase mehr beobachtet werden kann. Der wäßrige Destillationsrückstand wird unter Erwärmung mit 200 ecm Isopropanol versetzt. Nach Kühlen und Ausfrieren gewinnt man durch Filtration 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11 -dihydro-dibenzo[a,d] -cyclohepten-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-(3-secAminoalkyliden)-10,l l-dihydro-5 H-dibenzolXdj-cycloheptenen der Formel

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(3-secAminoalkyliden)-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cycloheptenen der Formel