DE1543995C - Verfahren zur Herstellung von 5 (3 see AminoalkyhdenH0,11 dihydro 5H dibenzo eckige Klammer auf a,d ecki ge Klammer zu cycloheptenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5 (3 see AminoalkyhdenH0,11 dihydro 5H dibenzo eckige Klammer auf a,d ecki ge Klammer zu cycloheptenenInfo
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Description
HC
HC
(I)
HC
CH-A-NH
in der R eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere 1,2-Alkylengruppe bedeutet, oder deren
Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel
CH-A-NH
in der R eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere 1,2-Alkylengruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel
HC
HC CH2-CH2
HC C C
HC
CH
• CH (II)
(H)
HC
HO
NH,
HO
CH2-A-NH2
in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel B = O, in der B einen
Rest eines Aldehyds darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der
Formel
(III) in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel B = O, in der B einen Rest
eines Aldehyds darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel
HC
(in)
HO
CH7-A-N =
HO
CH2-A-N = B
in der A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel RX umsetzt,
in der R die vorstehende Bedeutung hat und X den Rest einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder eines Alkylsulfats oder einer Sulfonsäure bedeutet,
und sodann die gewünschte Verbindung der Formel I als solche oder — ohne eine vorhergehende
Abtrennung der Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch — in Form eines
ihrer Salze gewinnt.
in der A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel RX umsetzt, in der
R die vorstehende Bedeutung hat und X den Rest einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise der
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder eines Alkylsulfats oder einer Sulfonsäure bedeutet, und
sodann die gewünschte Verbindung der Formel I als solche oder ohne eine vorhergehende Abtrennung
der Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in Form eines ihrer Salze gewinnt.
Die Verbindungen der Formel II sind neue Substanzen, die nach dem deutschen Patent 1 242 603
hergestellt werden können.
Als Substituenten R, A, B und X in den vorstehenden Verbindungen seien die folgenden erwähnt:
R: Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl,
2-Methyl-propyl, 1-Methyl-propyl, Trimethyl-
methyl;
A: Äthylen, 1 - Methyl - 1,2 - äthylen, 2 - Methyl-
A: Äthylen, 1 - Methyl - 1,2 - äthylen, 2 - Methyl-
1,2-äthylen, 1-Äthyl -1,2-äthylen, 2-Äthyl-
1,2-äthylen;
B: Benzyliden, p-Methoxybenzyliden und m-Methyl-
B: Benzyliden, p-Methoxybenzyliden und m-Methyl-
benzyliden;
X: Chlor, Brom, Jod, Methylsulfat, Äthylsulfat, p-Toluolsulfonat.
X: Chlor, Brom, Jod, Methylsulfat, Äthylsulfat, p-Toluolsulfonat.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaceutika und insbesondere als antidepressiv
wirksame pharmakologische Mittel verwendbar. Sie sind beispielsweise aus der österreichischen Patentschrift
234 659 und der französischen Patentschrift 1 366 735 bekannt. Gegenüber den bisherigen Herstellungsmethoden
besitzt das erfindungsgemäße Verfahren jedoch überraschende Vorteile:
Gemäß der österreichischen Patentschrift 234 659 γ werden Verbindungen der Formel I durch Dehydratisierung
der entsprechenden 5- bzw. l'-Carbinole hergestellt.
Die Herstellung dieser Carbinole ist jedoch mit Nachteilen verbunden. Bei der Herstellung der 5-Carbinole
aus dem entsprechenden 5-Keton und einem tertiären Aminopropylhalogenid muß eine Grignardreaktion
durchgeführt werden, welche in Anbetracht der erforderlichen langen Reaktionszeiten, der Feuergefahr
und der schwierigen Kontrolle in technischem Maßstab schwer ausführbar ist. Bei der Herstellung
der 5-Carbinole aus dem 5-Keton und einer Alkalimetallverbindung von 3-Methylamino- oder 3-Methylbenzylamino-propin-(l)
in flüssigem Ammoniak werden zwar die Nachteile des Grignard-Verfahrens umgangen, jedoch müssen weitere Nachteile auch
insofern in Kauf genommen werden, als das Propinderivat nicht direkt aus handelsüblichen Produkten
erhältlich und deshalb kostspielig ist. Zusätzlich muß eine katalytische Hydrierung des Propin-Derivates
vorgenommen werden. Die Herstellung der l'-Carbinole hat den Nachteil, daß viele Reaktionsstufen
>) durchlaufen werden müssen, und außerdem den Nachteil, daß eine Grignardreaktion durchgeführt
werden muß.
Gemäß der französischen Patentschrift 1 366 735 werden Verbindungen der Formel I aus dem entsprechenden
5-Keton ebenfalls über eine mit den obenerwähnten Nachteilen behaftete Grignardreaktion
in vielen Reaktionsstufen erhalten. Wahlweise erhält man sie auch durch Cyanohalogenierung der
entsprechenden tertiären Aminopropylidenverbindung und anschließende Hydrolyse. Die als Ausgangsmaterial
verwendete tertiäre Aminopropylidenverbindung wird jedoch über ein Mehrstufenverfahren,
ausgehend vom entsprechenden 5-Keton, hergestellt, beispielsweise gemäß der österreichischen Patentschrift
220 609 durch Umsetzung des 5-Ketons mit einem tertiären Aminopropylhalogenid über eine
Grignardreaktion (die mit den obenerwähnten Nachteilen verbunden ist), gefolgt von Hydrolyse und
Dehydratisierung des erhaltenen 5-Carbinols.
Erfindungsgemäß wird nun ein Verfahren bereitgestellt, das bisher bekannten Verfahren überlegen ist
und keinen der erwähnten Nachteile besitzt. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
in einfacher Weise, mit geringerer Zahl Arbeitsgängen, unter Verwendung von billigen Ausgangsmaterialien
und Vermeidung der für den technischen Maßstab ungeeigneten Grignardreaktion die pharmakologisch
wertvollen Verbindungen der Formel I in hoher Reinheit erhalten. Erfindungsgemäß wurde überraschend
gefunden, daß die Schiffsche Base der Formel III nach Einwirken eines Quaternisierungsmittels
einer bisher unbekannten Umlagerung unterworfen wird, wobei gleichzeitig die sekundäre Aminogruppe
und (durch Wasserabspaltung) die Doppelbindung in 5-Exo-Stellung gebildet wird. Die Umlagerung
erfolgt ohne jeglichen weiteren Zusatz; der dabei als Nebenprodukt gebildete Aldehyd B = O
kann durch Destillation entfernt werden. Der Rückstand besteht aus dem gewünschten Endprodukt der
Formel I, welches hohe Reinheit besitzt und nicht zur Destillation weiter gereinigt werden muß. Die
hierfür als Ausgangsmaterial verwendete Schiffsche Base der Formel III ist in einem Arbeitsgang ohne
Isolierung von Zwischenprodukten aus dem 5-Keton, z. B. durch Behandeln mit Natrium, 3-Aminopropylchlorid
und Benzaldehyd in flüssigem Ammoniak erhältlich. Dieses Verfahren besitzt keine der technischen
Nachteile eines Grignardverfahrens und benötigt zudem billige Ausgangsmaterialien. 3-Aminopropylchlorid
ist direkt aus Chlorwasserstoff und dem handelsüblichen 3-iAminopropanol erhältlich. Da
außerdem die Endprodukte der Formel I bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und
Reinheit anfallen, stellt die vorliegende Erfindung in überraschender Weise ein fortschrittliches Verfahren
zur Gewinnung der pharmakologisch wertvollen Verbindungen der Formel I dar.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert:
5-(3-Methylaminopropyliden)-10,ll-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
A. 5-Hydroxy-5-(3-benzylidenaminopropyl)-10,1 l-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
In einem 5-1-Dreihalsrundkolben, der mit einem
Rückflußkühler, eingerichtet für den Umlauf der Kühlflüssigkeit, und mit einem Rührer ausgestattet
ist, werden 1500 ecm Ammoniak kondensiert. Eine Lösung von 416 g (2 Mol) Dibenzosuberon in 100 ecm
Toluol wird tropfenweise unter Rührung und Kühlung am Rückfluß zugesetzt, worauf 92 g (4 Grammatome)
in kleine Stücke geschnittenes metallisches Natrium langsam (in etwa 30 Minuten) zugesetzt werden. Man
läßt das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Rühren stehen, worauf eine sorgfältig getrocknete Lösung
der Base von 316 g (2,43 Mol) 3-Aminopropylchloridhydrochlorid
in 800 ecm Toluol schnell aus einem Tropftrichter zugesetzt wird. Der Umlauf der Kühlflüssigkeit
durch den Rückflußkühler wird unterbrochen, und man läßt das Reaktionsgemisch unter
Rühren 4l/2 Stunden stehen, wenn seine Farbe von
Blauschwarz nach Gelb gewechselt hat.
2000 ecm Wasser werden durch 'den Tropftrichter
zugesetzt, und das Gemisch wird unter Erwärmen kräftig gerührt, um eine Kristallisation zu vermeiden.
Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird nochmals mit 1000 ecm Wasser
gewaschen. Die Toluollösung wird mit 257,6 g (2,43 Mol) Benzaldehyd versetzt, und der größere
Teil des Lösungsmittels wird zusammen mit dem sich bildenden Wasser abdestilliert. Der Rückstand wird
unter Rückfluß in 2000 ecm Hexan gelöst. Nach Kühlen auf 00C unter Rühren wird das Produkt
abfiltriert und mit 750 ecm Hexan gewaschen.
Die Ausbeute betrug 585 g (82,3%) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 830C.
Nach wiederholten Umkristallisationen aus Äthanol erhielt man ein farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 85 bis 86° C.
B. 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11
-dihydrodibenzo [a,d] -cyclohepten
42,3 g 5-Hydroxy-5-(3-benzylidenaminopropyl)-10,ll-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten
werden mit 33 g Methyl-p-toluolsulfonat gemischt. Das Gemisch
wird auf 95° C erhitzt, wo eine exotherme Reaktion einsetzt, wodurch die Temperatur auf 1600C steigt.
Nach Kühlen wird das Produkt aus 200 g Isopropanol umkristallisiert, wobei 42 g 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,l
l-dihydro-dibenzo[a,d]-cyclohepten in Form seines p-Toluolsulfonats mit einem
Schmelzpunkt von 172 bis 174° C erhalten wird.
Das Rohprodukt vor derUmkristallisation in dem
vorstehenden Beispiel wird mit 200 ecm Äther unter Rühren versetzt. Das ausgefallene Produkt wird
abfiltriert und mit Äther-gewaschen. Das 5-(3-Methylaminopropyliden)-.10,l
1-dihydrb-dibenzofa^-cyclohepten-p-tolpolsulfonat
;hat;;einen Schmelzpunkt von
ίο 169 bis 171°C. Aus. der jViütffeHQ^ufiJg;; kfä^ö\JBenzaldehyd
gewonnen werden, ;['' T"'-' (tt-
Das Rohprodukt vor der Umkristallisatjon in dem
vorstehenden Beispiel wird einer Dampfdestillation unterworfen, bis in dem Destillat keine organische
Phase mehr beobachtet werden kann. Der wäßrige Destillationsrückstand wird unter Erwärmung mit
200 ecm Isopropanol versetzt. Nach Kühlen und Ausfrieren gewinnt man durch Filtration 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11
-dihydro-dibenzo[a,d] -cyclohepten-p-toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5-(3-secAminoalkyliden)-10,l l-dihydro-5 H-dibenzolXdj-cycloheptenen der FormelDie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-(3-secAminoalkyliden)-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cycloheptenen der Formel
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE4106/65A SE320064B (de) | 1965-03-30 | 1965-03-30 | |
SE410665 | 1965-03-30 | ||
DEA0051945 | 1966-03-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1543995A1 DE1543995A1 (de) | 1970-05-21 |
DE1543995B2 DE1543995B2 (de) | 1973-01-04 |
DE1543995C true DE1543995C (de) | 1973-07-19 |
Family
ID=
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