DE1543995A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-(3- sec. Aminoalkyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-(3- sec. Aminoalkyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptenen

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DE1543995A1
DE1543995A1 DE19661543995 DE1543995A DE1543995A1 DE 1543995 A1 DE1543995 A1 DE 1543995A1 DE 19661543995 DE19661543995 DE 19661543995 DE 1543995 A DE1543995 A DE 1543995A DE 1543995 A1 DE1543995 A1 DE 1543995A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Dr. Walter Beil
AAired I^r-p^ener
I)r.II.^.l· ; Y'Olff 1543995
Franks, ι :. M.-liöchst
AUc-.uuslraiJe ϋβ - Tel. 31 26 49
Unsere Nr. 12 617
Aktiebolaget Pharmacia Uppsala, Schweden
Verfahren zur Herstellung von 5-(3-sec.Aminoalkyliden)-10,11 -dihydro- 5H-dibenzo/""a, d_7cycld>heptenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-iS-sec.AminoalkylidenJ-IOj dibenzo-/~a,d_7cycloheptenen der Formels
(D,
HC HC C CH2 — C - A CH2, C CH CH
HC C C CH
HC CH CH
- NH R
in der R eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere 1,2-Alkylengruppe bedeutet, oder derben Säureadditionssalzen.
Diese Verbindungen sind wertvolle Pharmaceutica und werden besonders als Ant!beruhigungsmittel verwendet. Nach einem bekannten Verfahren zu ihrer Herstellung werden Carbinole
BAD ORIGiNAL
009 8 2 1/1845
543995
als Ausgangsstoffe verwendet und einer Wasserabspaltung, üblicher Weise mit Hilfe einer Mineralsäure, unterworfen. DißjCarbinole werden aus Dibenzosuberon hergestellt, wobei man die letzteren einer Grignard-Reaktion mit einem eine t.-Aminoalkylgruppe enthaltenden Mittel unterwirft, worauf die an dem Stickstoffatom vorhandenen Gruppen abgespalten werden. Dies bedeutet, daß eine Hydrierung ausgeführt werden muß.
Nach vorliegender Erfindung wird die Herstellung vorstehender Verbindungen wesentlich vereinfacht. Als Ausgangsmaterial für die Herstellung wird das entsprechende primäre Amin ausgewählt, das mit einem Aldehyd der Formel B « 0, in der B den Rest eines Aldehyds darstellt, zu der entsprechenden Schiff'sehen Base umgesetzt wird. Die letztere wird mit einem quaternisierenden Mittel behandelt, um die Gruppe R einzuführen. Dabei wird eine bisher unbekannte Umwandlung innerhalb des Moleküls der Verbindung verursacht, wodurch eine Doppelbindung am Kohlenstoffatom 5 gebildet wird. Gleichzeitig wird die Gruppe B in Form des Aldehyds B-O abgespalten. Der letztere kann durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Erfindungsgemäß wird die gewünschte Verbindung in einer befriedigenden Ausbeute, in reiner Form und ohne Durchführung einer Destillation zur Gewinnung der gewünschten Verbindung hergestellt*we«ie*H
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
(II)
CH2 C CH SCH
C CH CH
mm A — NH„
009821/1845
in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel B-O umsetzt, in der B einen Rest eines Aldehyds darstellt, und die erhaltene Verbindung der Formel
HC
j 		HC C CH2 — C — CH2 C CH
HC HC C C CK
CH (III)
HO CH2 - A - K - B
in der A und 3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem quaternisierenden Mittel der Formel RX umsetzt, in der R die vorstehende Bedeutung hat und X den Rest einer üogenwasserstoffsaure, vorzugsweise der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder eines Alkylsulfats oder einer SuIfonsaure bedeutet, und sodann die gewünschte Verbindung der Formel I in Form ihres entsprechenden Salzes oder als solche oder in Form eines anderen SXureadditionssalzes gewinnt.
Die Verbindungen der Formel II sind neue Substanzen, die
nach Patent .·.,·...·...·.« (Patentanmeldung A 44661
12 ο ) hergestellt werden können.
Als Substituenten R, A, B und X in den vorstehenden Verbindungen seien die folgenden erwähnt: Rs Methyl, Äthyl^ Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, 2-Methyl-
propyl, 1-4iethyl-propyl, Trimethylmethylj Al Äthylen, 1-Methyl-i,2-athylen, 2~Methyl-1,2-äthylen, 1 -Xthyl-11», 2-athylen, 2-Xthyl-1,2-äthylen j
Bi Benzyliden, p-Methoxybenzyliden und m-Methylbenzylideni Xt Chlor, Brom, Jod, Methylsulfat, Xthylsulfat, p-Tolucl-
sulfonat.
009821/1845
BAD ORIGINAL
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert: Beispiel ι
5-(3-Methylaminopropyliden)-iOt11-dihydro-5H-dibenzo- £~a,d_7~cyclohepten
A. 5-Hydroxy-5-(3-benzylidenaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/^a,d_7-cyclohepten
In einem 5 1 Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rückflußküfller, eingerichtet für den Umlauf der Kühlflüssigkeit, und mit einem Rührer ausgestattet ist, werden 1 500 ecm Ammoniak kondensiert· Bine Lösung von 416 g (2 Mol) Dibenzosuberon in 100 ecm Toluol wird tropfenweise unter Rührung und Kühlung am Rückfluß zugesetzt, worauf 92 g (4 Grammatome) in kleine Stücke geschnittenes metallisches Natrium langsam (in etwa 30 Minuten) zugesetzt werden. Man IiBt das Reaktionsgemisch 20 Minuten unter Rühren stehen, worauf eine sorgfaltig getrocknete Lösung der Base von 316 g (2,43 Mol) 3-Aminopropylchlorid-hydroohlorid in 800 ecm Toluol schnell aus einem Tropftrichter zugesetzt wird. Der Umlauf der Kühlflüssigkeit durch den Ruckflufikühler wird unterbrochen, und man laßt das Reaktionsgeaisch unter Rühren 4 1/2 Stunden stehen, wenn seine Farbe von blau-Hchwarz «ach gelb gewechselt hat.
2 000 ecm Wasser werden durch den Tropftrichter zugesetzt und das Gemisch wird unter Erwärmen kraftig gerührt, um eine Kristallisation zu vermeiden. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird nochmals mit 1 000 ecm Wasser gewaschen. Die Toluol-Lösung wird mit 257,6 g (2,43 Mol) Benzaldehyd versetzt und der größere Teil des Losungsmittels wird zusammen mit dem sich bildenden Wasser abdestilliert. Der Rückstand wird vnter Rückfluß in 2 000 ecm Hexan gelöst. Nach Kühlen auf 00C unter Rühren wird das Produkt abfiltriert und mit 750 ecm Hexan gewaschen.
009821/1845 ßAD
Die Ausbeute betrug 585 g (82,3 %) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 81 - 83°C,
Nach wiederholten Umkristallisationen aus Äthanol erhielt man ein farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85 - 86°C.
B. 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11-dihydrobenzo- £~a. ,d__7"Cyclohepten
42,3 g 5-Hydroxy-5-(3-benzylidenarainopropyl)-10,11-dihydrodibenzo-/~a,d_7-cyclohepten werden mit 33 g Methyl-ptoluolsulfonat gemischt. Das Gemisch wird auf 95°C erhitzt, wo eine exotherme Reaktion einsetzt, wodurch die Temperatur auf 16O°C steigt.
Nach Kühlen wird das Produkt aus 200 g Isopropanol umkristallisiert, wobei 42 g ,5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11-dihydro-dibenzo-/~a,d__7~cyclohepten in Formseines p-Toluolsulfonats mit einem Schmelzpunkt von 172 - 174°C erhalten wird.
Das Rohprodukt vor der Umkristallisation in dem vorstehenden Beispiel wird mit 200 ecm Äther unter Rühren versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das 5-(3-Methylaminopropyliden)-1o,11 dihydro-dibenzo-/~a,d__7-cyclohepten-p-toluolsulfonat hat einen Schmelzpunkt von 169 - 171 C. Aus der Mutterlösung kann Benzaldehyd gewonnen werden.
Das Rohprodukt vor der Umkristallisation in dem vorstehenden Beispiel wird einer Dampfdestillation unterworfen, bi3 in dem Destillat keine organische Phase mehr beobachtet werden kann. Der wässrige Destillationsruck-
0098J1/1845 BAD OBIG.NAL
stand wird unter Erwärmung mit 200 ecm Isopropanol versetzt· Nach Kühlen und Ausfrieren gewinnt man durch Filtration 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11-dihydrodibenzo-/~a,d_7-cyclohepten-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 174 - 176°C.
0098 2 1 / 1 8 4.5

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 5-(3-sek.Aminoalkyliden)· 10,11-dihydro-5H-dibenzo /~a,d_7 cycloheptenen der Formel
    (I)
    HC
    I     HCx t .CH2 C - A - Ec CH CH     I
    HC     I
    C     CH C CH     HC CH' NH - R
    in der R eine niedere Alkylgruppe und A eine niedere 1,2-Alkylengruppe bedeutet, oder deinen Säureadditionssalzen., dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    CH
    (ID
    HC
    I     HC C- CH2 C CH2 - C'
    j     CH     I
    HC     C C     HC HO CHg -A-NHg CH
    in der A die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbinding der Formel B » 0 umsetzt, in der B einen Rest eines Aldehyds darstellt, und die erhaltene Verbindung der Formel
    HCv -CH2 CH2 ,CH
    HC C C Cu
    \ (in)
    HC C - C ,CH
    HC υ CH
    HO CH2-A-N-B
    in der A und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einem
    009821/1845
    BAD ORIGINAL
    quaternisierenden Mittel der Formel RX umsetzt, in der R die vorstehende Bedeutung hat und X den Rest einer Halogenwasserst off säure ,vorzugsweise der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder eines Alkylsulfats oder einer SuIfonsäure bedeutet, und sodann die gewünschte Verbindung der Formel I in Form ihres entsprechenden Salzes oder als solche oder in Form eines anderen Säureadditionssalzes gewinnt.
    Für Aktiebolaget Pharmacia
    Rechtsanwalt
    009821 /1815
DE19661543995 1965-03-30 1966-03-24 Verfahren zur Herstellung von 5 (3 see AminoalkyhdenH0,11 dihydro 5H dibenzo eckige Klammer auf a,d ecki ge Klammer zu cycloheptenen Expired DE1543995C (de)

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DE1543995B2 DE1543995B2 (de) 1973-01-04
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ES324833A1 (es) 1967-02-16
NL140511B (nl) 1973-12-17
CH461474A (fr) 1968-08-31
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