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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a- (l-bis-Arylalkylaciinoa. lkyl)-arälk- oxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel
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Phenylin welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für einen 1, 3- oder 1, 4- Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4 steht, wobei in jedem Verfahrensprodukt mindestens eines der Symbole m, n und p die Zahl 2 bedeutet, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen.
Das Symbol Ar bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, das bis zu fünf, in erster Linie einen oder zwei Substituenten R aufweist. Diese sind : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl oder-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder-Butoxy oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Jedes der Symbole Ar2 undAr steht vorzugsweise fürunsubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das einen der für den Rest Ar genannten Substituenten R aufweist.
Der Ausdruck "nieder" definiert organische Reste mit höchstens 4, vorzugsweise mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.
Das Symbol Ph steht vorzugsweise für unsubstituiertes 1, 4-Phenylen, aber auch für 1, 3-Phenylen, welche Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können.
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Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und die Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenal-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z.
B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungenverabreicht werden,Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Übertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in mm Hg bestimmt. So ist z.
B. der @-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, ein typischer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, und insbesondere sein rechtsdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstrangs von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen.
Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden mtihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Überdies ruft das oben genannte d-oder d, ss-Hy- irochloridkeine Ausschüttung des Gehirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist hervor, obwohl es eine Ausschüttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht. Weiter lässt sich bei Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-DOPA hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der oben genannten Verbindung vermindert den Puls bei Ratten mehr als den Blut- Iruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden. Die Verbindungen der Erfindung können daher
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als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z.
B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohen Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenpro- dukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.
Besonders hervorzuheben sind Benzylalkohole der allgemeinen Formel
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worin Ph, Ar1, Ar2, Ar3, m, n und p obige Bedeutung haben, eines der Symbole r, s und v die Zahl 2 ist und die andern für 0 oder 2 stehen, reduziert.
Die Reduktion der A usgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) wird durch Hydrierung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin- oder Nickel-Katalysatoren, durchgeführt.
Die Olefine der allgemeinen Formel (III) können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können Olefine der Formel (III) durch Umsetzung von entsprechenden Salzen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der allgemeinen Formel
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oder durch Reaktion von Aminen der Formel
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mit Derivaten von Säuren der Formel
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Natrium-tri-niederalkoxy-odersehe wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder-suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.
Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischenDruckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0,1 bis 75%, insbesondere 1 bis 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der er-
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welches bei 197 bis 1990 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 33, 4 g d, #-erythro-α-Hydroxynorephedrin, 41,6 g 3,3-Diphenylacrolein und 500 ml trockenem Benzol wird bei Verwendung eines Wasser-Abscheiders so lange bis 3, 6 ml Wasser aufgefangen werden, unter Rückfluss gerührt und gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält den d, #-erythro-α-[1-(3,3-diphenyl allylidenimino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol, der bei 110 bis 1140 schmilzt.
Man hydriert 17, 85 g d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol in 150 ml 2-methoxyäthanol über 5 g eines 10%igen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme von 1520 ml Wasserstoff. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert, eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther trituriert. Man erhält den d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol welcherbei 138 bis 1410 schmilzt.
Ein Gemisch von 7, 35 g d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol 70 ml Dimethylsulfoxyd und 2, 05 ml lOn wässeriger Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 3, Sgm-Chlorbenzylohlorid versetzt. Nach 18 h gibt man 1000 ml Essigester zum Reaktionsgemisch und wäscht es dreimal mit 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-ben- zylalkohol, welcher bei 140 bis 1420 schmilzt.
Gemäss der beschriebenen Methode werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
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!- [l- (3, 3-DiphenylpropyIa. mino)-äthyI]-p- (m-trifluormethylbenzyloxy)-benzylalkohot-hydrochlorid, Fp. 131, 5 bis 133, 5 ; 2. d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-pentafluorbenzyloxy-benzylalkohol, Fp. 100 bis 1040 ; 3. d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(p-fluorbenzyloxy)-benzylalkohol, Fp. 107 bis 1090 ; 4. d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, Fp. 104 bis 1070 ;
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5. d, #-erythro-α
-[1-(2,2-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-methan- sulfonat, Fp. 165 bis 1680 ; 6. d, #-erythro-α-[1-(4,4-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydro- chlorid, Fp. 156 bis 1610 ; 7. d, #-erythro-α-[1-(3,3-Di-p-fluorphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)benzylalkohol- hydrochlorid, Fp. 187 bis 1930 ;
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[l- (3, 3-Di-p-methoxyphenylpropylamino)-äthyll-p- (m-eblorbenzyloxy)-benzylalko-chlorid, Fp. 217 bis 2190 ; 13. d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(ss-phenyl-äthoxy)-benzylalkoho,Fp.99 bis 1010 ;
14. d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(o-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydro- chlorid, Fp. 206 bis 2090 ; 15. d, Q-erythro-a- [1- (3,3-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-(p-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydro- chlorid, Fp. 198 bis 2010 ;
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bei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält das $#-erythro-α-[1-(3,3-Di- phenylpropylamino)-äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid-monohydrat,welchesbei180 bis 184 schmilzt. [M] 589 = -101, 6 (c = 10% in Methanol).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Ein Gemisch von 13, 1 g d-erythro- - [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid und 200 ml Acetylchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 6 Tage gerührt, wobei sich der feste stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro- -α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid.