AT334339B

AT334339B - Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen

Info

Publication number: AT334339B
Application number: AT728375A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-07
Filing date: 1975-09-23
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA728375A

Description

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oder 1, 4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen.

Das Symbol Ar bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, das bis zu fünf, in erster Linie einen oder zwei Substituenten R aufweist. Diese sind : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-oder 1-Propyl oder - Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Jedes der Symbole Ar2 und Ara steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das einen der für den Rest Ar genannten Substituenten R aufweist.

Der Ausdruck "nieder" definiert organische Reste mit höchstens 4, vorzugsweise mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Das Symbol Ph steht vorzugsweise für unsubstituiertes 1, 4-Phenylen, aber auch für 1, 3-Phenylen, welche Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können.

C H. bedeutet vorzugsweise Methyl. Die Niederalkylengruppe C H steht vorzugsweise für Men +1 m 2m
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2-Äthylen.additionssalze.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und die Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenal-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden.

Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag liegen.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomano-
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o'- [1- (3, 3-Diphenylpropylamino)-bindungen, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, und insbesondere sein rechtsdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die 3ympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten.

Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spina-
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wirkenden anühypertensi-Ausschüttung des Gehirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist hervor, obwohl es eine Ausschüttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht. Weiter lässt sich in Affen keine

Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-DOPA hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der oben genannten Verbindung vermindert den Puls in Ratten mehr als den Blutdruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden.

Die Verbindungen der Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z. B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohen Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Besonders hervorzuheben sind Benzylalkohole der allgemeinen Formel
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Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, wie Methan-, p-Toluol-oder m-Brombenzolsulfonsäuren abgeleitet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzylalkohole können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solche, wel- che therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden.

Solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,
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Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4- Amino-benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, wie die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen undSalzen sinn-und zweokgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Ausgangsstoffe und Endprodukte der erythro-Reihe, können in andere Isomeren, z. B. solche der threoReihe, durch Veresterung der vorhandenen Hydroxygruppe mit Halogeniden oder Anhydriden von Alkan- oder Aralkancarbonsäuren und nachfolgende Verseifung der Estergruppierung durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solche, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, nötigenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Píeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensio-
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en. Die pharmakologischenschen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.

B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0, 1 bis 75%, insbesondere 1 bis 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden

angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 15 g d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)äthyl]-p-hydroxy- benzylalkohol in 150 m1 Dimethylsulfoxyd wird mit 4 ml einer 10-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8, 2 g m-Chlorbenzylbromid versetzt, 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und in 800 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit 200 ml Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton aufgenommen, mit 4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, mit 150 ml Wasser verdünnt, gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert.

Man erhält das d.--erythro-
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welches bei 197 bis 1990 schmilzt.

In analoger Weise werden erhalten : d,--erythro-Q !- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (o-ohlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochlorid,
Fp. 206 bis 2090 d,--erythro-a ;- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (p-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochlorid,
Fp. 198 bis 2010
Auch die d-und--erythro-Antipoden der genannten drei Chlorisomeren werden in ähnlicher Weise erhalten.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 6,68 g d,--erythro-p-Hydroxynorephedrin, 8,32 g 3, 3-Diphenylacrolein und 400 ml 2-Methoxyäthanol wird über 4 g einer 5%igen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenyl- propylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol. Sein Acetat schmilzt bei 205 bis 2090.

Ein Gemisch von 2 g d-erythro-p-Hydroxynorephedrin, 2, 1 g 3, 3-Diphenylacrolein und 100 ml 2-Methoxyäthanol wird über 1 g einer 10%igen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck, bis zum Abschluss der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro- -&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid, welches bei 188 bis 1890 schmilzt. Die linksdrehende Verbindung wird in analoger Weise hergestellt.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 3,85 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-hydroxy- benzylalkohol (der gemäss Beispiel 1 durch Eindampfen des nach der Behandlung mit Aktivkohle erhaltenen Filtrats hergestellt wird), in 25 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 1,94 ml einer 10 n wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1, 56 g m-Chlorbenzylchlorid versetzt, 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und mit 100 ml Essigester und 200 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Lösung mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen.

Die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, das Gemisch 18 h gekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Dieser wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das d-erythro-a'- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (m-ohlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydroch). orid, welches bei 217 bis 2190 schmilzt ; [M]589 = + 480 (c = 5% in Methanol).

Der linksdrehende Antipode wird analog hergestellt.

Fp. 219 bis 2210, [M]589 = - 500 (c = 5% in Methanol).

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:hydroxydlösung wird gerührt und mit 1, 77 g p-Chlorbenzylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 n wässeriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen, das Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit 2 n wässeriger Natriumhydroxydlösung und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff in Isopropanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhält das d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-m-fluor-p-(p-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol- hydrochlorid, welches bei 212 bis 2150 schmilzt. Dieses Produkt wurde als ein Gemisch von 85 bis 90% des d, -threo- und 10 bis 15% des d. -erythro-Isomeren identifiziert. Diese Umwandlung wird dem langen Stehenlassen des Materials vor der Abtrennung (2 Monate) bei Zimmertemperatur zugeschrieben.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 0, 54 g Natriummethylat in 50 ml Methanol wird unter Rühren mit 2, 21 g d. -erythro- -m-Fluor-p-hydroxynorephedrinhydrochlorid und 2, 1 g 3,3-Diphenylpropionaldehyd versetzt und das Gemisch 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Suspension von 0, 6 g Natriumborhydrid in 1, 25 ml Wasser versetzt und zwei Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Niederschlag mit heissem Wasser trituriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-m-fluor-p-hydroxybenzylalkohol, welcher bei 190 bis 193 schmilzt.

Die Umwandlung in sein Hydrochlorid wird mit einer minimalen Menge Chlorwasserstoff in Äthanol durchgeführt.
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:hydrochlorid,
Fp. 131, 5 bis 133, 50 ; 2) d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-pentafluorbenzyloxybenzylalkohol,
Fp. 100 bis 1040 ;
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Fp. 107 bis 109 ; 4) d,#-erythro-&alpha;-[(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol,
Fp. 104 bis 10 ? Ü ; 5) d, #-erythro-&alpha;-[1-(2,2-Diphenyläthylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholmethansul- fonat,
Fp. 165 bis 1680 ; 6) d, t -erythro-a- [1- (4, 4- Diphenylbutylamino) -äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalkoholhydrochlo- rid,
Fp. 156 bis 1610 ; 7) d, ! -erythro-a-[l- (3, 3-Di-p-fluorphenylpropylamino) - äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalkohol- hydrochlorid,
Fp. 187 bis 1930 ;

8) d,.. e -erythro-a-[l- (3, 3-Di-p-methoxyphenylpropylamino) -äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalko- hol,
Fp. 117 bis 1190 und 9) d-erythro-a- [1- (3, 3 - Diphenylpropylamino) - äthyl] -p- (p-chlorbenzyloxy) -benzylalkoholhydrochlo - rid, [M]589=+55,2 .

10) d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid,
Fp. 219 bis 2210 ; 11) d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-(p-methylbenzyloxy)-benzylalkoholhydro- chlorid,
Fp. 223 bis 224, 5 ; 12) d, e -erythro-a- [1- (3, 3- Diphenylpropylamino) -äthyl]-p- (o-methoxybenzyloxy) - benzylalkoholhydro - chlorid,
Fp. 217 bis 2190 ;
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hydrochlorid,
Fp. 97 bis 98 ;
17) d, e -erythro-0 ! -[1- (3, 3-Diphenylpropylamino) - äthyl] - p - (p-chlorbenzyloxy) -m-chlorbenzylalkohol- hydrochlorid,
Fp. 198 bis 2010C.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden :
Nr. 4) Ein Gemisch von 19 g d,#-&alpha;-Aminomethyl-p-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid, 21,1 g 3,3-Di- phenylaorolein, 8, 4 g Natriumhydrogencarbonat und 1000 ml Benzol wird unter Rühren auf 600 erhitzt und
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bis 1690 schmilzt.

Ein Gemisch von 25 g d,#-&alpha;-[(3,3-Diphenyl-2-propenylidenimino)-methyl]-p-hydroxybenzylalkohol, 2, 5 g eines 10%igen Palladium auf Kohle-Katalysators, 100 ml Eisessig und 5 ml konz. Chlorwasserstoff- säure wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck 17 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Rückstand unter Argon mit heissem Äthanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält den d,#-&alpha;-[(3,3-Diphenylpropylamino)-methyl]-p-hydroxybenzylalkohol.

Nr. 5) Ein Gemisch von 62, 65 g d,#-erythro-p-Hydroxynorephedrin, 7,5 g Diphenylacetaldehyd und
1500 m1 Benzol wird bei Verwendung eines Wasserabscheiders bis zur Abscheidung der theoretischen Menge Wasser unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1000 ml Äthanol, der 20 m1 Eisessig und 5 g eines 10% gen Palladium auf Kohle-Katalysators enthält, aufgenommen. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck 5 Tage hydriert, wobei man den Katalysator jeden Tag ersetzt. Das letzte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen.

Die Lösung wird mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält den d,#-erythro-&alpha;-[1-(2,2-diphenyläthylamino)-äthyl]- - p-hydroxybenzylalkohol, der bei 103 bis 1040 schmilzt.

Nr. 7 und 8) Eine Lösung von 25,84 g 2,4,4,6-Tetramethyl-5,6-dihydro-1,3-oxazin in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei-780 mit 94 ml 2, 34-molarem n-Butyllithium in Tetrahydrofuran innerhalb 15 min versetzt. Nach 45 min wird die Lösung von 48 g 4, 4'-Difluorbenzophenon in 200 m1 Tetrahydrofuran innerhalb 45 min, bei -780C zugegeben. Nach weiteren 45 min wird das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt, mit 300 ml 2 n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit Eis gekühlt, mit wässeriger Natriumhydroxydlösung auf ungefähr pH 8 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Man erhält das 2- [a-Hydroxy-c (p-fluorphenyl)-p-fluorphenyläthyl]- - 4, 4, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-1, 3-oxazin.

Eine Lösung von 47 g 2-[&alpha;-Hydroxy-&alpha;-(p-fluorphenyl)-p-fluorphenyläthyl]-4,4,6-trimethyl-5,6-di- hydro-1, 3-oxazin in 200 m1 Tetrahydrofuran und 200 ml wasserfreiem Äthanol wird mit einem Gemisch von 10, 35 g Natriumborhydrid, 25 ml Wasser und 10 Tropfen 10 n wässeriger Natriumhydroxydlösung portionenweise, unter Rühren bei-400, versetzt und dann der pH-Wert durch portionenweise Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure zwischen 6 und 8 gehalten. Das Gemisch wird 1 h bei der obigen Temperatur gerührt und man lässt nachher die Temperatur auf 00 steigen.

Das Reaktionsgemisch wird mit 200 m1 Wasser versetzt, mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das entsprechende Tetrahydro-1, 3-oxazin.

Ein Gemisch von 40 g der letztgenannten Verbindung, 400 ml Wasser und 100 ml Oxalsäure wird 2 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3, 3-Di- - p-fluorphenylacrolein.

Ein Gemisch von 34 g 3,3-d-fluorphenylacrolein, 22,3 g d,#-erythro-p-Hydroxynorephedrin und 500 ml Benzol wird bei Verwendung eines Wasserabscheiders 3 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Man erhält den d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-di-p-fluorphenylallylidenimino)-äthyl]-p-hydroxybenzyl- alkohol, welcher bei 152 bis 1540 schmilzt.

Eine Lösung von 19, 67 g d,#-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Di-p-fluorphenylallylidenimino)-äthyl]-p-hydroxy- benzylalkohol in 200 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 30 min zu einem Gemisch von 5 g Lithiumalumi- niumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran, unter Rühren bei Zimmertemperatur, gegeben. Das Gemisch wird

6 h unter Rückfluss gekocht, auf -50 gekühlt und mit 150 ml Essigester und nachher bei Zimmertemperatur mit 150 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d,-e -erythro-Q !- [1- (3, 3-Di-p-fluorphenylpropylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid, welcher bei 189 bis 1930 schmilzt.

In analoger Weise wird auch das d,#-erythro-&alpha;-[1-A(3,3-Di-p-methoxyphenylpropylamino)-äthyl]-p- - hydroxybenzylalkoholhydrochlorid, welcher bei 183 bis 184 schmilzt, erhalten.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 4,7 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlor- benzyloxy)-benzylacetathydrochlorid und 50 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 30 minbei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das-6-threo- < x- [l- (3, 3-Di- phenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochloridmonohydrat, welches bei 180 bis 1840 schmilzt. [M] ggg =-101, 6 (c =10% in Methanol).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 13, 1 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzyl- alkoholhydrochlorid und 200 ml Acetylchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 6 Tage gerührt, wobei sich der feste Stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro-Q !- [l- - (3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetathydrochlorid.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Q !- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel EMI7.1 worin Art, Ar2 und Ar Phenyl der Formel EMI7.2 in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1,3oder 1, 4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, EMI7.3 worin T eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und Ar1 und m die obige Bedeutung haben, mit α

-[1-#,#-Diphenylalkylamino)-alkyl]-hydroxybenzylalkoholen der Formel EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> worin Ar2, Ar3, Ph, n und p die obige Bedeutung haben, oder Alkalimetallsalze von Hydroxybenzylalkoho- len der allgemeinen Formel (IV), vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln, kondensiert, und, wenn erwünscht, einen erhaltenen Benzylalkohol der erythro-Reihe durch Veresterung und Verseifung in einen solchen der threo-Reihe umwandelt und/oder eine erhaltene Base (I) in ein Salz oder ein erhaltenes ; Salz in die Base oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (III) solche verwendet, die von einer starken anorganischen oder organischen Säure abgeleitet werden.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch geke nnzeichnet, dass man als Ester der Formel (MI) solche der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R"Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, m für die Zahl 1 oder 2 steht, und T die Im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und als p-Hydroxybenzylalkohole der Formel (IV) solche der allgemeinen Formel EMI8.2 oder Alkalimetallsalze von p-Hydroxybenzylalkoholen der Formel (IVa), worin R'die gleiche Bedeutung wie R" hat, und jedes der Symbole n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester der Formel (lil) solche der allgemeinen Formel (lila) und als p-Hydroxybenzylalkohole der Formel (IV) solche der allgemeinen Formel EMI8.3 oder Alkalimetallsalze dieser p-Hydroxybenzylalkohole, worin n und p die im Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aus- gangsstoffe d,-t-erythro-Q'- [l- (3, 3-Diphenylpropylanino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol oder seine Alkalimetallsalze und den reaktionsfähig veresterten m-Chlorbenzylalkohol einsetzt. <Desc/Clms Page number 9>

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2,4 und 5, da durch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate oder Antipoden der erythro-Reihe durch Veresterung der Hydroxygruppe mit einer organischen Säure und nachfolgende Verseifung durch Behandlung mit Alkalien in solche der threo-Reihe umwandelt.