AT334337B

AT334337B - Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen

Info

Publication number: AT334337B
Application number: AT728175A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-07
Filing date: 1975-09-23
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA728175A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Q !- (l- bis-Arylalkylaminoalkyl)- - aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1, 3oder 1, 4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von
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und Salzen dieser Verbindungen.

Das Symbol Ar bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, das bis zu fünf, in erster Linie einen oder zwei Substituenten R aufweist. Diese sind : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder - Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Jedes der Symbole Ar und Ar3 steht vorzugsweise Sir unsubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das einen der für Ar genannten Substituenten R aufweist.

Der Ausdruck "nieder" definiert organische Reste mit höchstens 4, vorzugsweise mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Das Symbol Ph steht vorzugsweise für unsubstituiertes 1, 4-Phenylen, aber auch für 1, 3-Phenylen, welche Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können.

C H bedeutet vorzugsweise Methyl. Die Niederalkylengruppe C H. steht vorzugsweise für Men 2n + 1 m 2m
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Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und die Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenal-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden.

Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von 0, l bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag liegen.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Übertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffs in mm Hg bestimmt. So ist z. B. der - [1- (3, 3-Diphenylpropyl- mino)-äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, ein typischer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, und insbesondere sein rechtsdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam.

Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympathische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensive Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstrangs von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen.

Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Überdies ruft das oben genannte d-oder d. -Hydrochlorid keine Ausschüttung des Gehirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist hervor, obwohl es eine Ausschüttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht. Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung

bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-DOPA hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der oben genannten Verbindung vermindert den Puls in Ratten mehr als den Blutdruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden.

Die Verbindungen der Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z. B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohen Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Besonders hervorzuheben sind a- (l- bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel
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worin jedes der Symbole R"und R'Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven racemischen oder rechtsdrehenden Verbindungen.

Bevorzugt sind weiter a- (1- bis -Arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel (II), worin R", m, n und p die im vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen haben, und R'für Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind o'- (l- bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel (II), worin R"Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, vorzugsweise in meta- oder para-Stellung, bedeutet, R I für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und n die Zahl 1 bedeutet, und p für die Zahl 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven erythro-Racemâte oder die rechtsdrehenden Verbindungen.

Die a !- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man &alpha;-(1-Aminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel
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oder deren reaktionsfähigen Salze aus der Reihe der Alkalimetallsalze, mit veresterten Diarylalkanolen der allgemeinen Formel
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worin Ar, Ar, Ar, Ph, m, n und p obige Bedeutung haben, U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln aus der Reihe von Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder-hydrocarbonaten, Tri-niederalkylaminen oder Pyridinen, kondensiert.

Die Kondensation der Ausgangsstoffe (m) und (EV) wird vorzugsweise unter Verwendung von reaktions- ähigen Salzen der Amine, wie Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wobei man die eliminierte Säure neutralisiert, durchgeführt. Solche Mittel sind anor- D. Panische oder organische (Stickstoff-)Basen, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -hy- lrogencarbonate, Tri-niederalkylamine oder Pyridine.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (III) und (IV) werden in bekannter Weise, vorzugsweise
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mit veresterten Aralkanolen der allgemeinen Formel Ar -C H-T 1 m 2m worin T eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, erhalten werden.

Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, wie Methan-, p-Toluol-oder m-Brombenzolsulfonsäuren abgeleitet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-,
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Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte der erythro-Reihe, können in solche der threo-Reihe, durch Veresterung der vorhandenen Hydroxygruppe mit Halogeniden oder Anhydriden von Alkan- oder Aralkancarbonsäu- ren und nachfolgende Verseifung der Estergruppierung durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solche, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die erfindungsgem ss erhältlichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, wie Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.

Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und
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liegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, wie mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0, 1 bis 75%, insbesondere 1 bis 50% des Aktivstoffe.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 5,82 g #-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy)-norephedrin in 120 ml Toluol wird mit 5,5 g 3, 3-Diphenylpropylbromid und 2, 8 g Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt und das Gemisch 18 hunter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird mit Hexan-Essigester (15 : 1) trituriert und in einer minimalen
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erhält dasbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochlorid der Formel
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12) d,. e -erytbro- a- [1- (3, 3- Dipheny1propylamino) -äthyl] -p- (o-methoxybenzyloxy) - benzylalkoholhydro- chlorid,
Fp. 217 bis 2190 ;
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rid,
Fp. 206 bis 2090 ;
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!- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-rid,
Fp. 198 bis 2010 ;
16) d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydro- chlorid,
Fp. 217 bis 219 ;

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hydrochlorid,
Fp. 97 bis 980 ;
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!- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (p-ohlorbenzyloxy)-m-S. uorbenzyla] koholhy-drochlorid,
Fp. 212 bis 2150 ;
21) d, -e -erythro- a- [1- (3, 3-Diphenylpropylamino) -äthyl] -p- (p-chlorbenzyloxy) - m - chlorbenzylalkohol- hydrochlorid,
Fp. 198 bis 201 ;
22) d,#-eryhtro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochlo- rid,
Fp. 197 bis 1990.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 4, 7 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlor- benzyloxy)-benzylacetathydrochlorid und 50 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das -threo-&alpha;-[1-(3,3-Di- phenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochloridmonohydrat, welches bei 180 bis 184 schmilzt. [M]589 = -101,6 (e = 10% in Methanol).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 13, 1 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-ben- zylalkoholhydrochlorid und 200 ml Acetylchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 6 Tage gerührt, wobei sich der feste Stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro- - &alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetahydrochlorid.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen α-(1-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> worin Ar 1'Ar2 und Ar Phenyl der Formel EMI6.1 in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1, 3oder 1, 4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a- (l-Aminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel EMI6.2 oder deren reaktionsfähigen Salze aus der Reihe der Alkalimetallsalze,

mit veresterten Diarylalkanolen der allgemeinen Formel U-C H -CH (Ar ), (IV) worin Ar, Ar, Ar, Ph, m, n und p obige Bedeutung haben, U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln aus der Reihe von Alkalimetall-oder Erda1kalimetallcarbonaten oder-hydrocarbonaten, Tri-niederalkylaminen oder Pyridine, kondensiert, und, wenn erwünscht, einen erhaltenen Benzylalkohol der erythro-Reihe durch Veresterung und Verseifung in einen solchen der threo-Reihe umwandelt und/oder eine erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die Base oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Diarylalkanole der all- EMI6.3

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Q !- (l- -Aminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole solche der allgemeinen Formel EMI6.4 oder deren reaktionsfähige Salze aus der Reihe der Alkalimetallsalze und als veresterte Diarylalkanole solche der allgemeinen Formel EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> in welchen Formeln U die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedes der Symbole R"undR'Wasser- stoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als a- (1- -Aminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole solche der allgemeinen Formel pa) und als veresterte Diarylalkanole solche der allgemeinen Formel EMI7.1 worin p die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat und U die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- stoffe d,#-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy)-norephedrin und ein 3,3-Diphenylpropylhalogenid einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 2, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate oder Antipoden der erythro-Reihe durch Veresterung der Hydroxygruppe mit einer organischen Säure und nachfolgende Verseifung durch Behandlung mit Alkalien in solche der threo-Reihe umwandelt.