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Die Erfindung betrifft einVerfahren zur Herstellung von neuen Q !- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-a. ralkoxy- benzylalkoholen der allgemeinen Formel
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worin Ar, Ar und Ar Phenyl der Formel
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Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-DOPA hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der oben genannten Verbindung vermindert den Puls in Ratten mehr als den Blutdruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden. Die Verbindungen der Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z. B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohem Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.
Besonders hervorzuheben sind Benzylalkohole der allgemeinen Formel
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driden reduziert.
Die Reduktion von Amiden der Formel (III) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Amide werden mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z. B. Boranen oder Aluminiumhydrid, insbe-
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Die Amide der Formel (ill) können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispie- len beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können sie z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der allgemeinen Formel
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mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel Ar -C H --OH, erhalten werden.
Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Ha- logenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulfonsäuren oder Benzolsulfonsäuren, wie Methan-, p-Toluol-oder m-Brombenzol-sulfonsäuren abgeleitet.
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Ausgangsstoffe der Formel (III) können auch durch Reaktion von Aminen der allgemeinen Formel
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mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel
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z. B. mit ihren Halogeniden oder Anhydriden, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden.
Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder perchlorsäure, oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenyl- essig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure,
wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Ausgangsstoffe und Endprodukte der erythro-Reihe, können in solche der threo-Reihe, durch Veresterung der vorhandenen Hydroxygruppe mit Halogeniden oder Anhydriden von Allmn- oder Aralkancarbonsäu- ren und nachfolgende Verseifung der Estergruppierung durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, nötigenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calcium- stearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis-oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel md/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Sup- ?ositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können iterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservie-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Lösichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorlie- ; enden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten : önnen, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragier- 'erfahren, hergestellt und enthalten 0, 1 bis 75%, insbesondere 1 bis 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden mgegeben.
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Beispiel 1: Eine LÈsung von 500 mg d,#-erythro-α-[1-(2,2-Diphenylpropionamido)-äthyl]-p-(m- chlorbenzoyloxy)-benzyl-alkohol in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und unter Ausschluss von Feuchtigkeit das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, zuerst mit 50 mg Eis und dann unter Rühren mit 0, 1 ml einer 15% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen und die Lösung mit konz. Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert. Der nach der Küh-
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welches bei 197 bis 1990 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2,9 g d,#-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy)-norephedrin in 150 ml Chloroform wird unter Rühren mit 5 g 3, 3-Diphenylpropionsäureanhydrid und 0,84 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und das Gemisch 14 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält den d,#-erythro-α-[1-(2,2-Diphenylpropionamido)-äthyl-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, der bei 163 bis 1650 schmilzt.
Gemäss der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
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!- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthylj-p- (m-trifluormethylbenzyloxy)-benzylalkohol-- hydrochlorid, Fp. 131,5 bis 133, 50C ; 2) d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-pentrafluobenzyloxy-benzylalkohol,
Fp. 100 bis 1040 ; 3) d, #-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(p-fluorbenzyloxy)-benzylalkohoh,
Fp. 107 bis 1090 ;
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- [1- (3, 3-Diphenylpropylamino)-methyl]-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol,- hydrochlorid, Fp. 212 bis 2150,
21) d, e-erythro-a- [1- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyll-p- (p-chlorbenzyloxy)-m-chlor-benzylalkohol- -hydrochlorid, Fp. 198 bis 2010.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung, welche aus 43 g Kalium und 1000 ml tert. Butanol hergestellt ist, wird mit 182, 2 g Benzophenon und 261 g Bernsteinsäure-diäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlung mit 10% tiger Chlorwasserstoffsäure auf PH 2 eingestellt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat dreimal mit 1000 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit 1200 ml und einmal mit 600 ml einer 2% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, die wässerige Lösung mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Niederschlag abgetrennt.
Man erhält den α-Benzhydrylidenbernsteinsäure-monoäthylester, der bei 103 bis 1080 schmilzt.
Ein Gemisch von 100 g α-Benzhydryliden-bernsteinsäure-monoäthylester, 1500 ml Eisessig, 1000 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 500 ml Wasser wird 5 h unter Rückfluss gekocht und in 2 Tagen langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Schicht mit 1500 ml einer 5%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die wässerige Lösung mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 4, 4-Diphenyl-3-butensäure, die bei 115 bis 1180 schmilzt.
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temperatur und atmosphärischem Druck, bis zum Abschluss der Wasserstoffaufnahme.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält die γ,γ-Diphenylbuttersäure, welche bei 98 bis 1000 schmilzt.
Ein Gemisch von 32, 4 g y,-y-Diphenylbuttersäure, 15 ml Thionylchlorid und 250 ml Benzol wird 3 h unter Rückfluss gekocht, eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen und die Lösung wieder eingedampft. Man erhält dasy"y-Diphenylbuttersäurechlorid.
Man löst das erhaltene y"y-Diphenylbuttersäurechlorid in 500 ml Chloroform und versetzt die Lösung mit 39, 39 g d,#-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy)-norephedrin und 22,7 g Natriumhydrogencarbonat. Das Gemisch wird unter Rühren 20 h unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Petroläther
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!- [l- (y, y-Diphenylbutyrylamido)-äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy)-ben-benzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid und 50 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert.
Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Der erhaltene
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180 bis 1840 schmilzt. [M] =-101,6 (c = 10% in Methanol).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 13, 1 g d-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-ben- zylalkohol-hydrochlorid und 200 ml Acetylchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 6 Tage gerührt, wobei sich der feste Stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro-o'- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen α-(1-bis-Arylalkylamino-alkyl)-aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel
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worin Ar, Ar und Ar Phenyl der Formel
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in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1, 3-
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0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Amide der allgemeinen Formel
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worin Ar, Ar, Ar, Ph, m, n und p obige Bedeutung haben, mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden reduziert, und, wenn erwünscht,
einen erhaltenen Benzylalkohol der erythro-Reihe durch Veresterung und Verseifung in einen solchen der threo-Reihe umwandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung (I) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.