AT334342B

AT334342B - Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen

Info

Publication number: AT334342B
Application number: AT728675A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-07
Filing date: 1975-09-23
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA728675A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen o !- (l- bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxy- benzylalkohole der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ar, Ar2 und Ar3 Phenyl der Formel
EMI1.2
in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1, 3oder 1, 4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis5 steht, und Salzen dieser Verbindungen.

Das Symbol Ar bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, das bis zu fünf, in erster Linie einen oder zwei Substituenten R aufweist. Diese sind : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-oder i-Propoxy oder-Butoxy oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Jedes der Symbole Ar2 und Arg steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das einen der für den Rest Ar genannten Substituenten R aufweist.

Der Ausdruck "nieder" definiert organische Reste mit höchstens 4, vorzugsweise mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Das Symbol Ph steht vorzugsweise für unsubstituiertes 1, 4-Phenylen, aber auch für 1, 3-Phenylen, welche Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können.
EMI1.3
CnH2n+1additionssalze.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und die Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenalin-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapseln oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag liegen.

Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Übertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffes in mm Hg bestimmt. So ist z. B. der Q !- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (m-chlorbenzyIoxy)-benzylalkohol, ein typischer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, und insbesondere sein rechtsdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam.

Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihpyertensi- venMitteln, welche durch adrenergischeNeutronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich durch Druck- änderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstrangs von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Überdies ruft das oben genannte d-oder d, -Hy- drochlorid keine Ausschüttung des Gehirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist, hervor, obwohl es eine Ausschüttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht.

Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-DOPA hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der oben genannten Verbindung vermindert den Puls in Ratten mehr als den Blutdruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden. Die Verbindungen der Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z. B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohem Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte

zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Besonders hervorzuheben sind Benzylalkohole der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin jedes der Symbole R" und R' Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl 1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven razemischen oder rechtsdrehenden Verbindungen.

Bevorzugt sind weiter - (1-bis-Arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel (II), worin R", m, n und p die im vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen haben, und R'für Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind - (1-bis-Arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen For- mel (H), worin R"Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, vorzugsweiseinmeta- oder para-stellung, bedeutet, R 1 für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und n die Zahl 1 bedeutet, und p für die Zahl 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven erythro-Razemate oder die rechtsdrehenden Verbindungen.

Die Q ;- (l-bls-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man Schiff sehe Basen der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin u für 1 steht, v Null bedeutet und die andern Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder u für Null steht, v die Zahl 1 bedeutet und die andern Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einfachen Leichtmetallhydriden, z. B. Boranen, reduziert.

Die Schiff'sehen Basen der Formel (III) können in bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den im Beispiel beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können sie durch Umsetzung von entsprechenden Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der allgemeinen Formel
EMI2.4
oder aus entsprechenden freien oder geschützten Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
EMI2.5

durch Kondensation mit Aldehyden der allgemeinen Formel
EMI3.1
und darauffolgend mit einem Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel Arl-CmH-OH erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das
Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze kön- nen in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden.

Solche Säuren sind anorga- nische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrau- ben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalieyl-,
Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, wie die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbin- dungen verwendet werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Ausgangsstoffe und Endprodukte der erythro-Reihe, können in andere Isomeren, z. B. solche der threo-Reihe, durch Veresterung der vorhandenen Hydroxygruppe mit Halogeniden oder Anhydriden von Alkan- oder Aralkancarbonsäuren und nachfolgende Verseifung der Estergruppierung durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, nötigenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumearboxymethyleellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakolo- gischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten 0, 1 bis 75%, insbesondere 1 bis 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Ein Gemisch von 87, 4 g d, -erythro-p- (p-Chlorbenzyloxy)-norephedrin, 63, 1 g

EMI4.1
gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure in Diäthyläther leicht angesäuert. Nach weiterer Zugabe von trockenem Diäthyläther erhält man das weisse kristalline d, -erythro- -&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(p-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid der Formel
EMI4.2
welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 198 bis 2000 schmilzt.

Gemäss der beschriebenen Methode werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
EMI4.3
;- [l- (3, 3-Diphenylpropylamlno)-äthyl]-p- (m-trifluormethylbenzyloxy)-benzylalko-drochlorid, Fp. 219 bis 221 , [M] =-50 (c = 5% in Methanol) ; 17. d, #-erythro-&alpha;-[1-(1-Methyl-3,3-diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-0chlorbenzyloxy)-benzyl- alkohol, Fp. 133 bis 1360 ;
EMI4.4

22. d,--erythro-Q !- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydro- chlorid, Fp. 197 bis 1990.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 4, 7 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlor- benzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid und 50 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhältdas--threo-Q !- [l- (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid-monohydrat, welches bei 180 bis 1840 schmilzt. [M] 589 = -101, 60 (c = 10% in Methanol).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 13, 1 g d-erythro-&alpha;-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzyl- alkohol-hydrochlorid und 200 mlAcetylchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 6 Tage gerührt, wobei sich der feste Stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro-Q !- [l- - (3, 3-Diphenylpropylamino)-äthyll-p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Q'- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel
EMI5.1
worin Arl, Ar2 und Ar3 Phenyl der Formel
EMI5.2
in welcher R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, Ph für 1, 3oder 1, 4-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und qfür eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Schiff'sehe Basen der allgemeinen Formel
EMI5.3
worin u für 1 steht, v Null bedeutet und die andern Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder 1 für Null steht, v die Zahl 1 bedeutet und die andern Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit Hnfachen Leichtmetallhydriden, reduziert und, wenn erwünscht, einen erhaltenen Benzylalkohol der rythro-Reihe durch Veresterung und Verseifung in einen solchen der threo-Reihe umwandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung (I) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sehifftsehe Basen der <Desc/Clms Page number 6> Formel (III) solche der allgemeinen Formel EMI6.1 worin u für 1 steht und v Null bedeutet, oder u für Null steht und v für 1 steht, R 11 und R I Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und m, n und p für die Zahl 1 oder 2 einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schiff'sehe Basen der Formel (III) solche der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R", m, n, p, u und v die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff d,-t-ery- thro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylidenamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Razemate oder Antipoden der erythro-Reihe durch Veresterung der Hydroxygruppe mit organischen Säuren, und nachfolgende Verseifung durch Behandlung mit Alkalien in solche der threo-Reihe umwandelt.